боор рагы
Боордун рагы азыркы учурда дүйнөдө рактан өлүмгө учураган бешинчи орунда турат. Учурдагы биринчи катардагы системалык дарылоо дары негизинен sorafenib, бирок, адатта, бир гана 3 айга жалпы жашоону узартат, жана олуттуу терс таасирлери бар.
2010-жылы иммунотерапия биринчи жолу меланомада ийгиликтүү болгон. Ошондон бери ал иммуносупрессивдүү PD-1 молекуласын, программаланган клетка өлүмү-лигандын 1 (PD-L1) жана цитотоксик Т-лимфоцит менен байланышкан антиген 4 (CTLA -4) моноклоналдык антителолорду биринин артынан бири тизмектеп, сындырып коюуга бекитилген. ар кандай катуу шишиктердин чеби аркылуу жана өнүккөн рак менен ооруган бейтаптарга, анын ичинде гепатоцеллярдык карциномага аман калуудан чоң пайда алып келет.
Мисалы, өнүккөн гепатоцеллюлярдык рактын I / II баскычындагы иммундук текшерүү пунктунун ингибиторлорунун маалыматтары биринчи жана экинчи линияны колдонуу үчүн туруктуу объективдүү жооп ылдамдыгы болжол менен 20% ды түзөт. Анти-PD-1 / анти-PD-L1 башка текшерүүчү молекулалар менен бирге клиникалык изилдөөлөр да жүрүп жатат. Иммундук текшерүү пунктунун ингибиторлорунан тышкары, иммундук системаны колдонуунун башка стратегиялары, анын ичинде CAR-T клеткасынын NK клеткалык терапиясы жана гепатоцеллюлярдык рак антигендерине каршы пептиддик вакциналар да I / II изилдөөлөрүнө кирди. Төмөндө биз системалуу түрдө бардыгын эсепке алабыз.
Иммундук көзөмөл пунктунун ингибитору
PD-1 жана PD-L1 / PD-L2
Иммундук текшерүү пункттары - бул Т-клеткасынын беттик молекулалары, алар иммундук системаны басат же стимулдайт. Баарынан маанилүүсү, алар өзүлөрүнүн толеранттуулугун сактоо жана ашыкча иммундук реакциялардын алдын алуу үчүн жооп беришет.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced боор рагы ким NEXAVAR каршы.
On November 9, 2018, the US FDA approved the иммунотерапия drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Учурда башка анти-PD-1 / анти-PD-L1 иммунотерапиясынын бир нече клиникалык сыноолору жүрүп жатат. (Keynote-240, NCT02702401 жана Keynote-394, NCT03062358) плацебо менен өнүккөн HCC бейтаптар үчүн экинчи катардагы дарылоо катары keytruda салыштыруу эки этап III клиникалык сыноо болуп саналат.
Мындан тышкары, Тислелизумаб (анти-ПД-1), камрелизумаб (анти-ПД-1) жана дурвалумаб (анти-ПД-L1) бир нече жаңы иммундук текшерүү ингибиторлору дарылоонун экинчи катардагы реакциясы катары бааланууда.
CTLA-4
CTLA-4 - бул активдешкен Т-клеткаларда айтылган CD28 гомологу. Ал иммуностимулятордук сигналды өткөрүп турган лиганд B7-1 CD28 үчүн атаандашуу менен Т-клетканын активдешүүсүн басат жана Т-клеткаларга ингибирлөөчү сигнал берет.
tremelimumab (tisimumab) өнүккөн HCC дарылоодо монотерапия же айкалыштырылган терапия катары сыналган жалгыз анти-CTLA-4 антитело болуп саналат. Гепатит С вирусу (HCV) менен ооруган 20 viremia пациенттеринин чакан пилоттук клиникалык сыноосу шишикке каршы активдүүлүктүн жарым-жартылай жооп берүү ылдамдыгы гана 17.6% эмес, ошондой эле вируска каршы активдүүлүктү жана олуттуу вирустук жүктү Down көрсөттү.
Башка ингибирлөөчү пункттар жана иммундук көзөмөл пункттары
PD-1 / PD-L1 жана CTLA-4төн башка Т-клетка иммуноглобулин муцин 3 (TIM-3) жана лимфоциттерди активдештирүүчү ген 3 (LAG-3) камтыган башка ингибитордук рецепторлор бар. Анти-PD-1 / анти-PD-L1 терапиясын TIM-3 (NCT03099109) жана LAG-3 (NCT03005782 жана NCT01968109) дарыларын дарылоо менен айкалыштырган сыноолор башталды.
Өркүндөтүлгөн боор рагы үчүн айкалышкан иммунотерапия стратегиясы
Иммундук текшерүү ингибиторлору менен бир агенттик дарылоонун жооп ылдамдыгы сорафенибдин реакция көрсөткүчүнөн бир топ ашып кеткен, бирок жалпысынан ал өтө эле төмөн (<20%). Ошондуктан, клиникада биз пациенттердин реакциясын максималдаштыруу стратегияларын издей беребиз. Мисалы, иммундук текшерүү чекитинин ингибиторлорунун башка текшерүү ингибиторлору, кичинекей молекулалар киназа ингибиторлору, башка тутумдук жана жергиликтүү дарылоолор менен айкалышы.
Деварумаб (дурвалумаб) менен темлимумаб (трелимумабаб) айкалышкан I / II фазадагы сыноо, өнүккөн боор рагы үчүн 20% жооп реакциясын көрсөттү. Биринчи катардагы дарылоо үчүн ушул айкалыштын III этабындагы изилдөө (NCT03298451) учурда жумушка алынып жатат.
Иммундук текшерүү пунктунун ингибиторлору менен жергиликтүү терапиянын (анын ичинде абляция, нурлануу терапиясы жана трансартериялык химоэмболизация (TACE)) ортосундагы синергия да изилденип жатат. Мутация жүктөмү төмөн жана жаңы антигендер азыраак шишиктер жалпысынан азыраак иммуногендүү жана контролдоо пунктунун ингибиторлоруна реакциясы жок/төмөн (же негизги каршылык) жок. Жергиликтүү дарылоо жана нур терапиясы сезгенүүнү жаратат жана канга жаңы антигендерди чыгарат. Ошондуктан, текшерүү пунктунун ингибиторлору менен локалдык терапиянын айкалышы өткөрүү пунктунун ингибиторлоруна сезимталдыкты жогорулатат деп күтүлүүдө.
32 бейтаптын алдын ала изилдөөсүндө temlimumab (tremelimumab) радиожыштык абляциясы же TACE менен бирге колдонулган. Жарым-жартылай реакциялар бейтаптардын 25% га чейин байкалат.
Дүйнөлүк онкологдор тармагынын медициналык бөлүмү иммунотерапия текшерүүчү ингибитор монотерапия жана айкалыштырылган терапиянын учурдагы клиникалык сыноолорун төмөнкү таблицада келтирген. Катышууну каалагандар алдын-ала баалоо үчүн медициналык бөлүмгө чалса болот.
Иммундук клетка терапиясы
CAR-T CELL ДАРЫЛОО
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including шишик cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK клетка терапиясы
NK (табигый өлтүргүч клетка, NK) - ракка каршы күчтүү таасир этүүчү иммундук клетка. Эң күчтүү жери, ал антигендерди презентациялоо процессисиз жана башка адамдар отчет бербестен, бөтөн жерликтерди (вирустук жана бактериялык инфекцияларды) түздөн-түз жана ылдам четтете алат. Клеткалар, рак клеткалары, карылыкка алып келүүчү клеткалар ж.б.)
NK клеткалары, "Молекулярдык Патруль" сыяктуу, кан агымын көзөмөлдөшөт. Өз алдынча идентификациясын жоготкон (MHC деп аталган) бөтөн клеткаларды же мутант клеткаларын тапкандан кийин, NK клеткасынын кабылдагычы дароо сигнал жиберип, максаттуу клетка мембранасына чуркайт. Башкача айтканда, NK ячейкалары согуштун алдыңкы сабында болушу керек. Ага уулуу бөлүкчөлөрдү бөлүп чыгарып, максаттуу клеткаларды тез эрийт жана рак клеткаларынын 5 мүнөттүн ичинде өлүшүнө себеп болот.
Иммундук системанын негизги бөлүгү болгон NK клеткалары адамдын организминдеги тубаса иммундук клеткалар экендигин белгилей кетүү керек, бирок алар адамдын перифериялык канында өтө сейрек кездешет жана лимфоциттердин 5% -10% гана түзөт. Адам боорунун боорундагы лимфоциттердин 30-50% клеткалар түзөт. Боордогу NK клеткалары жүгүртүүдөгү NK клеткалары менен салыштырганда өзгөчө фенотиптик мүнөздөмөлөргө жана функционалдык өзгөчөлүктөргө ээ, бул шишик клеткаларына жогорку цитотоксичность көрсөтөт. Боор рагы пайда болгондо, NK клеткаларынын үлүшү жана цитокиндин (интерферон-γ) өндүрүлүшү жана цитотоксикалык активдүүлүгү төмөндөйт. Ошондуктан, NK клеткаларын жандандыруучу жана аларды шишиктерге каршы колдонуучу терапия
ude chemoimmunotherapy жана NK клеткаларын асырап алуу трансплантациясы. Учурда HCC пациенттериндеги NK клеткасынын негизиндеги иммунотерапияны изилдеген I / II клиникалык 7 этаптары бар, алардын көпчүлүгү аутологиялык же аллогендик NK клеткаларын асырап алууну кабыл алышат.
Пептиддик вакцина
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
GPC33 пептиддик вакцинаны колдонуп, өнүккөн HCC менен ооруган 3 пациенттин алдын-ала жүргүзүлгөн I этабы, вакцинанын жакшы чыдамдуулук көрсөткөнүн, 1 пациенттин жарым-жартылай ремиссия болгонун (3%), 19 пациенттин 2 айда туруктуу оорусу бар экендигин (58%) көрсөттү. Бейтаптардын токсон пайызы белгилүү бир GPC3 вакцинасы менен индукциялангандан кийин цитотоксикалык Т лимфоциттеринин реакциясын иштеп чыгышкан, бул жалпы жашоо менен байланышкан. Учурда GPC3 пептиддик вакцинаны жана башка терапия ыкмаларын айкалышта колдонуу дагы изилденүүдө.
Боор рагы менен ооругандарга арналган сөздөр
Биз гепатоцеллюлярдык ракты дарылоодо жаңы доорго кирдик, анда иммундук текшерүү пунктунун ингибиторлоруна негизделген стратегиялар монотерапия катары же башка контролдук пункт ингибиторлору жана киназа ингибиторлору менен айкалышта негиз болуп калат. Мындан тышкары, жаңы Иммунотерапия изилдөө жана иштеп чыгуу, ошондой эле өнүккөн бейтаптар үчүн көбүрөөк үмүт жана дарылоо ыкмаларын алып келди. Клиникалык сыноолор өтө көп болгондуктан, бул макалада аларды бир-бирден киргизүү мүмкүн эмес.
