Фанкони анемия (FA) 

Фанкони анемиясы (ФА) – сейрек кездешүүчү генетикалык оору, ар кандай физикалык кемчиликтер, жилик чучугунун жоготуусу жана залалдуу шишиктин пайда болуу коркунучу менен мүнөздөлөт. Изилдөөлөргө ылайык, FA кеминде 15 гендин бириндеги кемчиликтерден (мутациялардан) келип чыгышы мүмкүн. Бул гендер тарабынан өндүрүлгөн протеиндер кандын сөңгөк клеткаларына жана денедеги башка клеткаларга бузулган ДНКны (кадимки, күнүмдүк көрүнүш) аныктоого жана оңдоого жардам берген уюлдук "машинаны" курат. Бул ДНК оңдоо FA кечигип жатат. Натыйжада бузулган ДНК кандын өзөк клеткаларында (сөөк чучугунда) топтолуп, алар өлүшөт.

FA, адатта, бир жаштан он жашка чейин ачылат. Бирок, чоң кишилерде аныкталган учурлар бар. FA эркектерге да, аялдарга да бирдей таасир этет. Бул ар кандай улуттагы адамдардан табылган. Окумуштуулар дагы эле FAны пайда кылган гендерди клондошот жана мүнөздөп жатышат, бул ооруну диагностикалоодо жана түшүнүүдө олуттуу ийгиликтерди жаратууда.

Фанкони анемиясына эмне себеп болот?

FA бар адамдарда дезоксирибонуклеиндик кислотанын (ДНК) бузулушун калыбына келтире албаган хромосомалары бар, бул алардын оңой бузулушуна жана кайра түзүлүшүнө мүмкүндүк берет (хромосоманын туруксуздугу). ДНК генетикалык коддун алып жүрүүчүсү болуп саналат жана ал күн сайын бузулат. Көпчүлүк адамдарда ДНКнын бузулушу калыбына келтирилет. Ал эми FA менен ооруган адамдар көбүрөөк сынууларды жана кайра түзүлүштөрдү баштан кечиришет жана алардын денелери кечиктирилип же зыянды айыктыра албайт.

FA кеминде 18 гендеги мутациялардан келип чыгат. ДНК бузулганда, бул гендер тарабынан өндүрүлгөн протеиндер ДНК бузулганда ишке кирген FA жолу деп аталган жол менен бирге иштешет. FA маршруту белгилүү протеиндерди ДНК бузулган жерге ташыйт, бул аны оңдоого жана копиялоого (репликациялоого) мүмкүндүк берет. FA негизги комплекси FANCD2 жана FANCI белокторун өндүрүү үчүн эки генди активдештирген сегиз протеинден турат. Бул эки протеин иштетилгенде, ДНКны оңдоочу белоктор ДНК бузулган жерге тартылат.

Үч гендин бириндеги мутациялар, FANCA, FANCC же FANCG, FA учурларынын 80%дан 90%ке чейин пайда болот. Бул гендер FA негизги комплекстүү компоненттерин жасоо боюнча көрсөтмөлөрдү берет. FA өзөктүк комплекси менен байланышкан көптөгөн гендердин кайсынысы болбосун мутацияга дуушар болушу мүмкүн, бул комплексти иштебей коюуга жана жалпы FA жолун бузууга алып келет. Бул жол бузулганда, ДНКнын бузулушу топтолуп, клетканын аберранттык өлүмүнө же көбөйүшүнө алып келет. Кан клеткаларынын азайышы жана FA менен байланышкан физикалык аномалиялар клетканын өлүмүнөн келип чыгат. Курч миелоиддик лейкоз жана башка рак оорулары клетканын көзөмөлсүз өсүшүнөн келип чыгышы мүмкүн.

FA көпчүлүк учурларда аутосомдук рецессивдүү белги катары тукум кууп өтөт. Бир индивид бир эле өзгөчөлүк үчүн кемчиликтүү гендин эки көчүрмөсүн алганда, ар бир ата-энеден бирден рецессивдүү генетикалык оорулар пайда болот. Эгерде адам бир нормалдуу генди жана бир оору генин кабыл алса, ал оорунун алып жүрүүчүсү болот, бирок адатта симптомдорду көрсөтпөйт. Ар бир кош бойлуулукта эки ташуучу ата-эне мутацияланган генди өткөрүп, оорулуу балалуу болуу ыктымалдыгы 25% түзөт. Ар бир кош бойлуулук менен, ата-энеси сыяктуу алып жүрүүчү болгон баланын төрөлүү мүмкүнчүлүгү 50% түзөт. Баланын ата-энесинин экөөнөн тең нормалдуу гендердин тукум кууп калуу мүмкүнчүлүгү 25% түзөт. Эркектер менен аялдар бирдей коркунучта.

Жакын туугандар (тууган) ата-эне менен байланышы жок ата-энелерге караганда бир эле туура эмес генди алып жүрүү ыктымалдыгы жогору, бул рецессивдүү генетикалык абалы менен балдардын төрөлүү коркунучун жогорулатат.

BRCA2, BRIP1, FANCB, FANCD2, FANCE, FANCF, FANCI, ERCC4, FANCL, FANCM, PALB2, RAD51C, SLX4 жана UBE2T бардыгында FA индукциялоочу мутациялар бар жана аутосомдук рецессивдүү жол менен тукум кууган.

FANCB гени X хромосомасында кездешет жана бардык FA учурларынын 1% дан азын түзөт. Бул FA ген рецессивдүү X менен байланышкан мүнөздөмө катары тукум кууган.

Эркектер X хромосомасындагы туура эмес генден келип чыккан X менен байланышкан генетикалык ооруларга көбүрөөк чалдыгышат. Х-хромосомаларынын биринде мутация болгон ургаачылар оорунун алып жүрүүчүлөрү. Ургаачыларда эки Х хромосома бар болгондуктан, алардын бири мутацияланган генди алып жүрөт, ташуучу ургаачылар адатта симптомдорду көрсөтпөйт. Эркектердин бир Х-хромосомасы бар, алар энесинен тукум кууп өтүшөт жана ал хромосома мутацияланган генди камтыса, эркек бул ооруга кабылат. Ар бир кош бойлуу кезде, X-байланышкан ооруну алып жүрүүчү аялдардын өздөрү сыяктуу алып жүрүүчү кыздуу болуу шансы 25%, алып жүрбөгөн кыздуу болуу шансы 25%, оорудан жабыркаган уулдуу болуу коркунучу 25%, жана 25% шансы тийбеген уулдуу болуу. Эгерде X-байланыштуу оорусу бар адам көбөйө алса, өзгөргөн ген анын бардык алып жүрүүчү кыздарына өтөт. Эркектер көбүнчө Y хромосомасын X хромосомасынын ордуна эркек тукумуна өткөрүп беришкендиктен, эркек балдарына X менен байланышкан генди бере албайт.

Аутосомалуу доминант FA RAD51 гениндеги мутациялардан келип чыгат. Ооруну пайда кылуу үчүн кемчиликтүү гендин бир гана көчүрмөсү талап кылынса, ал басымдуу генетикалык оору катары белгилүү. Бузулган ген ата-энеден тукум кууп өтүшү мүмкүн же жабыр тарткан адамдагы жаңы мутация (гендин өзгөрүшү) менен шартталган. Ар бир кош бойлуулуктун 50% шансы бар, бузулган генди жабыр тарткан ата-энеден тукумга өткөрүп берүү. Эркектер менен аялдар бирдей коркунучта. Бүгүнкү күнгө чейин, RAD51 ген мутациясынан улам FA бар бардык адамдардын жумуртка же сперма клеткасында стихиялуу (де ново) генетикалык мутация бар. Мындай учурларда оору муундан муунга өтүп кетпейт.

Фанкони анемиясынын белгилери жана белгилери

FA симптомдору бир адамдан экинчисине ар кандай болот. Физикалык аномалиялар, жилик чучугунун жоголушу жана рак оорусунун жогорку коркунучу аныкталган симптомдордун арасында. Физикалык аномалиялар, адатта, эрте бала кезинде пайда болот, бирок кээ бир учурларда диагноздор кийинчерээк коюлат. 6 жаштан 8 жашка чейин кан өндүрүү менен байланышкан көйгөйлөр көп кездешет. Сөөк чучугунун жетишсиздиги кээ бир учурда адамдардын көпчүлүгүн каптайт, бирок пайда болуу ылдамдыгы жана башталышы ар кандай. Кан көйгөйлөрү мурда болгонбу же жокпу, бойго жеткенде жашаган бейтаптар баш жана моюн, гинекологиялык жана/же ичеги-карын рагы менен жалпы калкка караганда бир топ жаш куракта жабыркайт.

Физикалык аномалиялар
FA менен жабыркаган адамдардын кеминде 60% кеминде бир физикалык аномалия менен төрөлгөн. Бул төмөнкүлөрдү камтышы мүмкүн:

- бою кыска
- баш бармактын жана колдун аномалиялары: ашыкча же туура эмес же жок бармактар ​​жана манжалар же толук эмес өнүккөн же жок радиус (билек сөөктөрүнүн бири)
- жамбаш, омуртка же кабыргалардын скелет аномалиялары
- бөйрөк структуралык көйгөйлөр
- теринин пигментациясы (кафе же тактар ​​деп аталат)
-кичинекей баш
-кичинекей, кайчылаш же кенен аралыктагы көздөр
- төрөлгөндө салмагы аз
- ичеги-карын оорулары
-эркектердин кичинекей репродуктивдүү органдары
-жүрөктүн камераларын бөлүүчү ткандардын кемчиликтери

Аз кандуулук менен ооруган адамдар чарчоо, уйкуга муктаждыктын күчөшү, алсыздык, баш айлануу, баш айлануу, кыжырдануу, баш оору, терисинин өңү кубарып, дем алуусу кыйындап, жүрөк оорусунун белгилерин сезиши мүмкүн.

Минималдуу жаракат алгандан кийин ашыкча көгөргөн жана былжыр челден, өзгөчө бүйлө менен мурундан өзүнөн-өзү кан кетиши мүмкүн.

Сөөк чучугунун жетишсиздиги

Дененин узун сөөктөрүнүн өзөгүндө жайгашкан губка сымал зат жилик чучугу деп аталат. Гемопоэтикалык өзөк клеткалары жилик чучугунда пайда болуп, кеңейип, эритроциттер (эритроциттер), ак кан клеткалары (лейкоциттер) жана тромбоциттерге айланат. Клеткалар бүт денени кыдырып өз иштерин бүтүрүү үчүн канга чыгарылат. Эритроциттер денеге кычкылтекти ташыйт, лейкоциттер инфекцияларга каршы күрөшөт, ал эми тромбоциттер организмге уюган кан агууну токтотууга жардам берет.

Сөөк чучугунун прогрессивдүү жетишсиздиги, адатта, он жашка чыкканда пайда болот жана тромбоциттердин же лейкоциттердин аздыгы менен коштолот. Сөөк чучугунун жетишсиздиги 40 жаштан 50 жашка чейинки адамдардын жарымынан көбүндө биринчи чоң окуя болот деп болжолдонууда.

Жабыркаган адамдарда сөөк чучугунун бардык клеткалык элементтеринин - кызыл жана лейкоциттердин жана тромбоциттердин төмөн деңгээли пайда болот, бул төмөндөгүлөргө алып келиши мүмкүн:
- кан айлануудагы эритроциттердин төмөн деңгээли – анемия
- лейкоциттердин төмөн деңгээли - лейкопения
-нейтрофилдердин төмөн деңгээли (ак кан клеткаларынын бир түрү) - нейтропения
- тромбоциттердин төмөн деңгээли - тромбоцитопения

Зыянкечтиктин көбөйүшү
Individuals with FA have a higher risk than the general population of developing certain forms of cancer including курч миелоиддик лейкемия and specific solid tumors. Affected individuals may are at extremely high risk of developing cancer affecting the head and neck region, gastrointestinal tract, esophagus or gynecologic regions. Most of these are a specific form of cancer, known as squamous cell carcinoma. FA patients whose bone marrow failure is treated with male hormones (called “androgens”) have in increased risk of liver tumors.

Рак менен байланышкан учурлардын болжол менен 30 пайызында, залалдуу шишиктин өнүгүшү FA диагнозунан мурун болот.

Фанкони анемиясынын диагностикасы

FA диагностикасы үчүн кылдат клиникалык баа берүү, пациенттин деталдуу тарыхы, айырмалоочу симптомдорду аныктоо жана ар кандай адистик тесттер колдонулат.

Бул учурда, FA үчүн бирден-бир так диагностика – бул хромосоманын сынуу тести, ал пробиркада пациенттин кан клеткаларынын бир бөлүгүн ДНКны кайчылаштырып турган зат менен дарылоону камтыйт. Кадимки клеткалар зыяндын көбүн оңдой алат жана эч кандай таасир этпейт, ал эми FA клеткаларында хромосоманын олуттуу бузулушу бар. DEB (диэпоксибутан) жана MMC (метоксиметилцеллюлоза) адатта бул тестте колдонулган эки кошулма (митомицин С). Бул тесттер кош бойлуулук учурунда хорион вилли же амниотикалык суюктук клеткалары боюнча жүргүзүлүшү мүмкүн.

Кызыл жана ак кан клеткаларынын, ошондой эле тромбоциттердин деңгээли кан анализи аркылуу аныкталышы мүмкүн. Рентген нурлары скелеттин деформацияларынын болушун жана көлөмүн, ошондой эле денедеги структуралык аномалияларды аныктай алат.

Көптөгөн FA учурлары аныкталбайт же узак убакытка чейин аныкталбай калат. Баш бармагынын жана колунун жогоруда көрсөтүлгөн аномалиялары менен төрөлгөн ар бир жаңы төрөлгөн бала FAдан шектенип, текшерүүдөн өтүшү керек. Башка көйгөйлөр жок болсо да, ар кандай курактагы апластикалык анемияга чалдыккандар FA үчүн тесттен өтүшү керек. Жаш курагында баштын жана моюндун, ичеги-карындын же гинекологиялык системасынын сквамоздуу клеткалык рак оорусуна чалдыккан тамеки же алкоголдук ичимдиктерди колдонуу тарыхы бар ар бир пациент FA үчүн текшерилиши керек. Көптөгөн FA оорулуулар эч кандай кошумча белгилери жок. Стандарттык химиотерапия жана нурлануу дарылоо FA бейтаптары үчүн кооптуу болушу мүмкүн, ошондуктан апластикалык анемия же ракты дарылоо үчүн өзөк клеткасын трансплантациялоону кароодон мурун FA үчүн тест талап кылынат.

FA менен байланышкан бардык 18 гендер молекулярдык генетика аркылуу текшерилиши мүмкүн. Комплементация тести көбүнчө кайсы FA гени өзгөртүлгөнүн аныктоо үчүн жүргүзүлөт. Бул гендеги спецификалык мутацияны кийинчерээк колдонулуучу гендин ырааттуу анализи аркылуу аныктоого болот. Эгерде мутация табылбаса, FA менен байланышкан гендер үчүн клиникалык өчүрүү/дупликация анализи жеткиликтүү.

Максаттуу мутация талдоо жалпы Ашкенази жөөттөр үчүн жеткиликтүү FANCC мутация.

Клиникалык тестирлөө/Иштөө
FA диагнозу коюлган адамда оорунун деңгээлин аныктоо үчүн зарыл болгон учурда төмөнкү баалоо сунушталат:

- Бөйрөк жана заара чыгаруучу органдарды УЗИ изилдөө
- Расмий угуу тести
- Өнүктүрүү баалоо (айрыкча жаш балдар жана мектеп жашындагы балдар үчүн маанилүү)
- офтальмологго, отоларингологго, эндокринологго, хирургга, гинекологго (аялдар үчүн көрсөтүлгөндөй), гастроэнтерологго, урологго, дерматологго, лор хирургга, генетикалык кеңешчиге жолдомо
-Клетканын морфологиясын жана хромосомаларды изилдөө (цитогенетика) үчүн кандын толук анализин, түйүлдүктүн гемоглобинин жана жилик чучугунун аспиратын камтыган гематолог тарабынан баалоо, ошондой эле клеткалык биопсия
- гемопоэтикалык өзөк клеткасын трансплантациялоону кароо үчүн жабыркаган адамдын, бир туугандарынын жана ата-энелеринин HLA типтери
- Толук кан топтоо
-Кандын химиясы (боор, бөйрөк, калкан бези, липиддер жана темирдин абалын баалоо).

Фанкони анемиясын дарылоо

FA үчүн дарылоо ар бир адам көрсөткөн так симптомдорго ылайыкташтырылган. Дарылоо адистердин тобунун кызматташуусун талап кылышы мүмкүн. Педиатрлардан, хирургдардан, кардиологдордон, бөйрөктөр боюнча адистерден (нефрологдор), урологдордон, гастроэнтерологдордон, угуу боюнча адистерден (аудиологдор жана отоларингологдор), көз адистеринен жана башка саламаттыкты сактоо кызматкерлеринен жабыркаган адамдын дарылоосун системалуу жана комплекстүү пландоо талап кылынышы мүмкүн.

-Андроген (эркек гормону) башкаруу: Андроген FA бар адамдардын болжол менен 50% кандын санын жакшыртат. Эң эрте жооп эритроциттерде байкалат, гемоглобиндин көбөйүшү көбүнчө дарылоонун биринчи же эки айынын ичинде байкалат. Ак клеткалардын жана тромбоциттердин саны боюнча жооптор өзгөрүлмөлүү. Тромбоциттердин жооптору жалпысынан толук эмес жана бир нече ай терапиянын алдында байкалбашы мүмкүн. Жакшыртуу жалпысынан кызыл клеткалардын саны үчүн эң чоң. Убакыттын өтүшү менен терапияга каршылык пайда болушу мүмкүн.

- Гемопоэтикалык өсүү факторлору: Гранулоциттик колонияны стимулдаштыруучу фактор (G-CSF) кээ бир адамдарда нейтрофилдердин санын жакшыртышы мүмкүн. Ал, адатта, интеркурренттик оорулар учурунда колдоо үчүн гана колдонулат.

-Гемопоэтикалык өзөк клеткасын трансплантациялоо (ГКТ): FAнын гематологиялык көрүнүштөрү үчүн жалгыз дарылоочу терапия. Донордук клеткалар сөөк чучугунан, перифериялык кандан же жиптин канынан алынышы мүмкүн.

-Ракты дарылоо: Зыяндуу ооруларды дарылоо FAдагы химиотерапия жана нурлануу менен байланышкан күчөгөн уулуулуктун экинчи даражасында татаал. FA бейтаптарды дарылоодо тажрыйбалуу борборлордон кам көрүү керек.

Баш бармактар ​​менен билек сөөктөрүн, жүрөк кемтигин, трахеэзофагеалдык фистула же кызыл өңгөчтүн атрезиясы сыяктуу ичеги-карын ооруларын, ошондой эле анал атрезиясы сыяктуу скелет кемтиктерин оңдоо үчүн хирургия зарыл болушу мүмкүн.

Кээ бир химиялык заттар FA бар адамдарда хромосомалардын бузулуу коркунучун жогорулатат жана мүмкүн болушунча алыс болушу керек. Бул химиялык заттарга тамеки түтүнү, формальдегид, гербициддер жана бензин же боёк эриткич сыяктуу органикалык эриткичтер кирет.

Жабыркаган адамдарга жана алардын үй-бүлөлөрүнө генетикалык кеңеш берүү сунушталат.