Маусым 2022: Жақында ғана жариялаған зерттеу нәтижелеріне сәйкес Стэнфорд медицинасы тышқандарда қатерлі ісік жасушаларына шабуыл жасау үшін пациенттің генетикалық түрлендірілген иммундық жасушаларын пайдаланатын қатерлі ісік емдеуі, егер оны ауызша дәрі-дәрмекпен қосу және өшіру мүмкін болса, қауіпсіз және тиімдірек.
Қазіргі уақытта CAR-T жасушаларының терапиясы деп аталатын бірінші емдеу әртүрлі қан қатерлі ісігімен күресуде керемет табысқа қол жеткізді. Дегенмен, кейбір емделушілерде ықтимал өлімге әкелетін инженерлік жасушаларға иммундық реакциясы бар болғандықтан, CAR-T терапиясы әдетте басқа емдеу әдістері зерттеліп болғаннан кейін ғана пайдалануға арналған.
Ол сондай-ақ ми мен сүйек ісіктері сияқты қатты ісіктері бар науқастарды емдеуде табыстың төмен деңгейіне ие болды. Зерттеушілер бұл CAR-T жасушаларының шамадан тыс сигналды қабылдауға бейім болуымен байланысты деп санайды, бұл олардың қатты ісіктерді жоюға дейін таусылуына әкеледі. Сонымен қатар, қан қатерлі ісігінен айырмашылығы, қатты ісіктердегі молекулалық нысандарды анықтау қиын. Бұл молекулярлық мақсаттар тиімді емдеу нұсқалары болуы үшін қалыпты тіндерде емес, тек қатерлі ісік жасушаларында болуы керек.
Стэнфордтағы зерттеушілер SNIP CAR-T деп аталатын модификацияланған CAR-T жасушалық терапиясын ойлап тапты. Бұл терапия гепатитке қарсы ауызша дәрі қабылдау арқылы белсендіріледі, оны Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы адамдарда қолдануға жасыл жарық беріп қойған. (Егер препарат енгізілмесе, SNIP CAR-T жасушалары белсенді емес.)
Генетикалық түрлендірілген жасушаларға жағымсыз реакция қаупі бар пациенттер емделушіге қайта құйылғаннан кейін жасушалардың белсенділік деңгейін модуляциялау үшін дәрі-дәрмекті қолдану мүмкіндігі деп аталатын қатесіз механизммен қорғалған. Зерттеушілер сонымен қатар өзгертілген CAR-T жасушаларының зертханалық тышқандардағы қатты ісікпен күресуде айтарлықтай тиімді екенін анықтады. Күнделікті дәрі-дәрмектер жануарлардың денесінде метаболиздену кезінде жасушалар қысқа және қайталанатын демалыс кезеңдерін бастан кешіргендіктен, бұл жағдай болуы мүмкін деп болжайды.
Кристал Маккалл, медицина ғылымдарының докторы, Эрнест пен Амелия Галло отбасының профессоры, сондай-ақ педиатрия және медицина профессоры әр пациент үшін теңшеуге болатын «қашықтықтан басқарылатын» CAR-T терапиясын әзірлегенін айтты. «Бұл генетикалық түрлендірілген CAR-T жасушалары қауіпсіз ғана емес, сонымен бірге олар бастапқыда жасалған CAR-T жасушаларына қарағанда әлдеқайда күшті және жан-жақты. Бұл өте жоғары технологиялық жүйе.
Маккалл зерттеудің аға авторы және ол 27 сәуірде Cell журналында онлайнда жарияланған. Зерттеудің негізгі авторы – магистрант Луаи Лабание.
Лабаниенің айтуынша, «Мен SNIP CAR-T жасушаларының әдеттегі CAR-T терапиясынан жақсырақ болғанына таң қалдым». «SNIP CAR-T жасушалары сүйек пен жүйке жүйесінде қатты ісіктері бар тышқандарды толығымен емдеді», кәдімгі CAR-T емдеуінен айырмашылығы, бұл толық сәтсіз болды.
FDA SNIP CAR-T жасушаларының белсенділігін ынталандыратын ауызша дәрі-дәрмекке батасын беріп қойғандықтан, зерттеушілер келесі 24 ай ішінде қатты ісіктері бар адамдарда клиникалық сынақтарды бастай алады деп оптимистік көзқараста.
Иммундық жасушаларды жұмысқа қосу
CAR-T жасушалары - бетінде белгілі бір молекуласы бар рак клеткаларын тану және оларға шабуыл жасау үшін пациенттен жиналған және гендік инженериядан жасалған Т жасушалары деп аталатын иммундық жасушалар. Содан кейін бұл жасушалар CAR-T жасушаларын жасау үшін пайдаланылады. Содан кейін CAR-T жасушалары науқастарды емдеу үшін пайдаланылуы мүмкін. Осыдан кейін аурумен күресу үшін антигендер науқасқа қайта енгізіледі. CAR-T жасушасындағы рецептор рак клеткасындағы нысанаға байланысқанда, ол CAR-T жасушасының ішінде рак клеткасын өлтіру үшін жасушаға сигнал жіберетін тізбекті реакцияны бастайды.
Азық-түлік және дәрі-дәрмек басқармасы (FDA) 2017 жылы балалар мен жас ересектердегі жедел лимфобластикалық лейкозды емдеу үшін CAR-T жасушалық терапиясын қолдануға бастапқы рұқсат берді. Содан бері ол көптеген миелома және лимфоманың бірнеше түрлі түрлері сияқты қан қатерлі ісігінің басқа түрлерінен зардап шегетін ересектерде де қолдануға рұқсат етілген. Қазіргі уақытта зерттеушілер басқа молекулаларды немесе біреудің орнына екі молекулалық нысананы танитын CAR-T жасушаларын сынап жатыр. Терапияның бастапқы түрі CD19 деп аталатын рак клеткаларының бетіндегі молекулаға бағытталған.
Лабаниенің мақсаты жасушаларды пациентке қайта ауыстырғаннан кейін оңай бақылауға және реттеуге болатын CAR-T жүйесін жобалау болды. Ол мұны CAR-T жасушаларына протеаза деп аталатын вирустық ақуызды енгізу арқылы жасады. Жасуша мембранасының цитоплазмалық жағында орналасқан CAR-T рецепторы осы протеаза арқылы бөлінеді, ол өз кезегінде жасушалардың өлтіру белсенділігін бастайтын сигналдық каскадты блоктайды. С гепатитін емдеуде қолдануға рұқсат етілген гразопревир препаратын қолдану арқылы протеазаны белсенді емес етуге болады. Дәрі болмаған кезде жасушалар тыныш күйде болады, бірақ ол бар болған кезде олар белсенді болады және қатерлі ісіктерді жоя бастайды. дененің жасушалары.
Гразопревир болмаған жағдайда, Лабание және оның әріптестері SNIP CAR-T жасушаларының зертханалық тышқандарда белсенді емес болатынын көрсетті. Екінші жағынан, гразопревирді тышқандарға ауызша енгізгенде протеаза тежеліп, SNIP CAR-T жасушалары белсендірілді. CAR-T-индукциялаған өлімге әкелетін уыттылықтың тінтуір үлгісінде SNIP CAR-T жасушаларымен өңделген тышқандар гразопревирмен емдеуді тоқтатқаннан кейін қалпына келтірілді. Бұл жүйенің әдеттегі CAR-T терапиясына қарағанда емделушілер үшін қауіпсіз балама ретінде әрекет ету мүмкіндігі бар екенін көрсетті.
Лабаниенің айтуынша, «дәрі-дәрмекпен реттелетін CAR-T жасушаларын жасау бойынша алдыңғы әрекеттер өте күрделі немесе ағып кететін жүйелерді берді». Біз олардың белсенділігін дәл осыншама дәрежеде бірінші рет реттей алдық.
Сонымен қатар, Маккалл «толық доза гразопревирі бар SNIP CAR-T жүйесі қосулы болғанда, ол толық қуатта болады» деп мәлімдеді. «Гразопревир жойылғаннан кейін, енді емдеу болмайды. Бұл уыттылықтан зардап шегетін науқастар үшін өте маңызды. Бізде жасушалардың көбеюін тоқтату мүмкіндігі бар, бұл пациенттің жақсаруы үшін біраз уақыт алады. Басқа қауіпсіздік қосқыштарының көпшілігі CAR-T ұяшықтарын толығымен жоюға немесе оларды біржола өшіруге арналған. Науқас емделуден өтіп кетуі мүмкін, бірақ олар қатерлі ісіктен жазылмайды.
Қатты ісіктерді емдеу
Зерттеушілер SNIP CAR-T жасушаларының тышқандардағы қатты ісікпен күресу қабілетін сынаған кезде, олар әдеттегі CAR-T терапиясына қарағанда әлдеқайда тиімді екенін анықтады. Көптеген жағдайларда зерттеушілер медулобластома деп аталатын ми ісігі немесе остеосаркома деп аталатын сүйек ісігі бар тышқандарды емдей алды.
Күтпеген жерден олар сондай-ақ гразопревир дозасын реттеу CAR-T жасушаларын дискриминациялайтынын, олардың өлтіру белсенділігін нысана молекуласының жоғары деңгейі бар рак клеткаларына бағыттайтынын және сол молекуланың деңгейі төмен қалыпты тіндерді сақтайтынын анықтады. Бұл маңызды жаңалық болды, өйткені ол CAR-T жасушаларының рак клеткалары мен қалыпты тіндерді қалай ажырата алатынын түсіндіреді. Зерттеушілердің пікірінше, CAR-T жасушаларының сау жасушаларда да бар мақсатты молекулаларды тану мүмкіндігі адамның қатты ісіктерімен күресу қабілетін айтарлықтай жақсартуға мүмкіндік береді.
Маккалл бұл мүмкіндікті «шынымен тартымды мүмкіндік» деп сипаттады. «Егер біз SNIP CAR-T жасушаларының белсенділігін жай ғана гразопревир дозасын реттеу арқылы төмендете алсақ, онда біз әр пациент үшін терапияны өте дәл жекелей аламыз. Бұл уыттылықтың алдын алады немесе CAR-T жасушаларын қалыпты тіннен гөрі рак клеткаларын өлтіруге әкеледі. Қатерлі ісікке қарсы бұл емдеу келесі ұрпаққа тиесілі және CAR-T жасушаларының өрісінде төңкеріс жасайды деп сенеміз.
Стэнфордтан келген басқа авторлар: Робби Майзнер, медицина ғылымдарының докторы, педиатрия кафедрасының ассистенті; постдокторлық ғалымдар Дорота Клисз және Шон Ямада-Хантер, PhD; Елена Сотило атындағы аға ғылыми қызметкер, PhD; өмір туралы ғылымды зерттеушілер Крис Фишер, Кайтлен Пачеко, Мина Малипатлолла, Йоханна Теруват және Пэн Сю, MD, PhD; Хосе Вилчес-Моур, DVM, PhD,
This study was made possible with funding from the National Institutes of Health (grants U54 CA232568-01, DP2 CA272092, and U01CA260852), the National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, the Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, the Virginia and D.K. Ludwig Fund for Cancer Research, the Cancer Research Institute, German Cancer Aid, and others.
Зерттеуге байланысты Лабание, Маккалл, Майзнер және Лин барлығы патентте бірлескен өнертапқыштар ретінде көрсетілген. Маккалл қазіргі уақытта CAR-T негізіндегі терапияны әзірлеумен айналысатын үш компанияның тең құрылтайшыларының бірі. Бұл компаниялар Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences және Link Cell Therapies. Лабание компанияның құрылтайшысы болумен қатар Syncopation Life Sciences кеңесшісі болып табылады. Labanieh, Majzner, Sotillo және Weber - барлығы Lyell Immunopharma кеңесшілері, сондай-ақ компанияның акционерлері.
Ақпарат алу үшін басыңыз Мұнда.
