Колоректальды қатерлі ісік PD-1 / PD-L1 емдеу

Тоқ ішек обырының иммунотерапиясы, тік ішек обырының иммунотерапиясы, колоректальды обырдың иммунотерапиясы және колоректальды обырдың PD-1 / PD-L1 емдеуі.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV ішектің қатерлі ісігі have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted иммунотерапия options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced колоректалды қатерлі ісік has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

2020 жылы колоректальды қатерлі ісікпен ауыратын науқастарды емдеудің қандай жаңа нұсқалары бар? Нарыққа қандай жаңа дәрі-дәрмектер келеді, Жаһандық онкологтардың желілік медициналық бөлімі сіздің анықтамаңыз үшін ең соңғы ақпаратты жинады.

Дамыған ішек қатерлі ісігін емдеудің біртұтас дәрілік стратегиясы

1. Бірінші сатыдағы емдеу

Жетілдірілген колоректальды қатерлі ісікті емдеу нұсқаларына химиотерапия, мақсатты және иммунотерапия жатады. Емдеуге дейін генетикалық тестілеу жүргізілуі керек, өйткені дәрігер бастапқы зақымдану орнына, генетикалық мутацияға және биомаркерді анықтауға негізделген емдеу жоспарын жасайды.

Тоқ ішек қатерлі ісігінің химиясы әдетте көп дәрілік заттардың үйлесімін таңдайды. Дәрігерлер науқастың нақты жағдайына сәйкес үйлеседі. Әдетте қолданылатын бастапқы стандартты комбинация схемасы келесідей:

1. FOLFOX (LV / 5-фторурацил + оксалиплатин)

2. CAPEOX (Кселода (Капецитабин) + Оксалиплатин)

3. FOLFIRI (LV / 5-фторурацил + иринотекан)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-фторурацил + иринотекан + оксалиплатин)

Әдетте бұл емдеу әдістерін Авастинмен® (бевацизумаб) тіршілік етуді жақсарту үшін, әсіресе сол жақ ішектің қатерлі ісігін емдеу үшін қолданады.

Бұл туралы айта отырып, біз сол жақта (ішектің төмен түсуі, сигмоидты ішек, тік ішек) және оң жақта (тоқ ішек, көлденең ішек, тоқ ішек) пайда болатын колоректальды қатерлі ісік ісіктерін емдеу жоспары мен болжамының мүлдем өзгеше екенін естеріне салуға тиіспіз, және шатастыруға болмайды. Диагноз қойылғаннан кейін әркім емдеу жоспарын құру үшін беделді сарапшыны табуы керек.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

RAS / RAF жабайы типтегі науқастардың оң жартысына арналған нақты жоспар келесідей. Ұсынылатын I деңгей (таңдаулы): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. FOLFIRI + Avastin-мен салыстырғанда, FOLFOXIRI + Avastin-дің 5 жылдық жалпы өмір сүру деңгейі екі есеге артты деп есептеледі. Ұсынылған II класс режимі: FOLFOX / FOLFIRI ± цетуксимаб.

2. Екінші қатардағы емдеу

Бірінші кезекте біз химиотерапиямен біріктірілген бевацизумабты қолданамыз. Егер емдеу тиімді болмаса, біз химиотерапия режимін өзгертіп, бевацизумабты қолдануды жалғастыра аламыз. Әрине, химиотерапия режимімен бір уақытта басқа мақсатты препаратты өзгертуге, аперцептке немесе рамукирумабқа ауысуға болады.

3. Үшінші және артқы қатардағы емдеу

Тік ішектік қатерлі ісікке бірінші және екінші қатардағы дәрі-дәрмектерді таңдау әдетте кейбір салыстырмалы стандартты химиотерапия және мақсатты дәрілер болып табылады. Үшінші қатардағы емдеуден бастап - бұл емдеу әдісі. Артқы жолмен емдеу жоспары TAS-102 қоса алғанда, жаңа шыққан кейбір пероральді химиотерапиялық препараттарды, сондай-ақ S-1 (tegio), рифафинді немесе пембролизумаб (MSI-H) сияқты кейбір иммунотерапияны қолдана алады.

Колоректальды қатерлі ісікке бағытталған нақты терапияның жетістіктері

Колоректальды қатерлі ісікті емдеу бойынша нұсқаулықтың 2017 жылғы нұсқасында генетикалық тестілеуге арналған ұсыныстар тек KRAS, NRAS, dMMR және MSI-H-ны ғана қамтиды, ал 2020 жылғы соңғы емдеу нұсқауларында BRAF, HER2, NTRK және т.б. жаңадан енгізілген Point, генетикалық тестілеу арқылы, колоректальды қатерлі ісік туралы молекулалық ақпаратты түсіну, бізге дәрі-дәрмектердің көп нұсқаларын табуға көмектеседі. Пациенттердің орташа өмір сүру деңгейі 3 жылдан асады, бұл дәлме-дәл медицинаның үлкен прогресі.

1. Қандай гендерді колоректальды қатерлі ісік ауруына тексерген жөн

Диагнозды анықтағаннан кейін дәрігер аурудың кіші тобын анықтау үшін метастатикалық колоректальды қатерлі ісік (mCRC) бар әр пациентке генетикалық тестілеу жүргізуі керек, өйткені бұл ақпарат емдеудің болжамын болжай алады, мысалы HER2 күшейту ЭГФР-ге қарсы ұсынады емдеу есірткіге төзімділік. Келесі гендер тексерілуі керек!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Қазіргі уақытта емделуге болатын мақсатты дәрілік заттар

VEGF: Бевацизумаб, Апсип

VEGFR: рамуцирумаб, ригофиниб, фруктинтиниб

EGFR: цетуксимаб, панитумумаб

ПД-1 / ПДЛ-1: памлузумаб, ниволумаб

CTLA-4: Ипилимумаб

BRAF: Вимофинил, Коннефини

ҰТРК: Ларотиниб

Ішекте және шетелде осы уақытқа дейін бекітілген колоректалды қатерлі ісікке бағытталған және иммунотерапиялық дәрілердің тізімі:

Колоректальды қатерлі ісікке бағытталған дәрілерге көрсеткіш

Бевацизумабтың көрсеткіштері : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent кіші жасушалық емес өкпе қатерлі ісігі.

Трастузумабтың көрсеткіштері : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric аденокарцинома немесе гастроэзофагеальды түйін аденокарциномасы бар науқастар.

Pertuzumab көрсеткіштері болып табылады : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early сүт безі обыры.

Ниволумабтың көрсеткіштері : эпидермиялық өсу факторының рецепторы (EGFR) гендік мутация теріс және анапластикалық лимфома киназа (ALK) теріс, аурудың алдыңғы өршуі немесе платина негізіндегі химиотерапияны алғаннан кейін төзімсіз жергілікті дамыған немесе метастаздық өкпенің ұсақ жасушалы емес қатерлі ісігі (ҰТҚК) бар ересек пациенттер.

Регорафенибтің көрсеткіштері : бұрын метастатикалық колоректалды қатерлі ісікпен емделген науқастар. Дурвалумаб, Тремелимумаб, Ипилимумаб және лапатини
b Қытайда әлі жоқ.

EGFR генінің мутациясы

Эпидермиялық өсу факторының рецепторы (EGFR) ішектің қатерлі ісіктерінің шамамен 10% -ында кездеседі, көбінесе сол жақта.

Cetuximab және panitumumab 2004 және 2006 жылдары FDA-да кеңейтілген колоректальды қатерлі ісікті емдеу үшін ресми мақұлданды.

Дәрілік заттың атауы: panitumumab (Vectibix)

Мақсаты: EGFR

Өндіруші: Amgen (сыртында)

Көрсеткіштер: EGFR оң колоректалды қатерлі ісік, KRAS теріс колоректалды қатерлі ісік

Дәрі-дәрмектің атауы: Cetuximab (Erbitux)

Мақсаты: EGFR

Өндіруші: Merck (сыртында)

Көрсеткіштер: тоқ ішек ісігі, бас және мойын рагы

BRAF V600E генінің мутациясы

Ішектің қатерлі ісігімен ауыратын науқастардың 7-10% -ында BRAF V600E мутациясы бар. BRAF V600E мутациясы BRAF белсенділендіретін мутация болып табылады және BRAF үлесі ең жоғары вариант болып табылады.

Бірегей клиникалық сипаттамалары бар:

Негізінен оң жақ қос нүктеде пайда болады;

DMMR үлесі жоғары, 20% құрайды;

BRAF V600E мутациясының нашар болжамы;

Тасымалдаудың типтік емес режимі;

BRAF мутантты гендері бар науқастарда, әдетте, болжам нашар, ал кейбір қатерлі ісікке қарсы дәрі-дәрмектер өмір сүру уақытын екі есеге арттырды.

Зерттеу нәтижесінде FOLFOXIRI + bevacizumab BRAF мутациясы бар науқастар үшін ең жақсы ем бола алатындығы анықталды.

VC 2 нұсқасына арналған NCCN нұсқаулары BRAF V2019E үшін метастатикалық колоректальды қатерлі ісіктің екінші жолын емдеуді ұсынады:

Верофениб + иринотекан + цетуксимаб / панитумумаб

Дабарафениб + Траметиниб + Цетуксимаб / Панитумумаб

Encorafenib + Биниметиниб + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Брафтови second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Крас генінің мутациясы

KRAS жабайы типті ішек қатерлі ісігі - бұл мақсатты біріктірілген химиотерапияны емдеудің бірінші әдісі, сондықтан химиотерапияның қандай түрін таңдау керек?

Белгілі бір мақсатты препаратты таңдау кезінде ОС-ны ұзартатын химиотерапия режимін таңдау ұсынылады, яғни цетуксимабты FOLFOX-пен, ал бевацизумабты FOLFIRI-мен біріктіру керек. Жоспардың нақты таңдауын клиникалық спецификалық талдаумен біріктіру қажет:

Егер емдеуге үміт болса, хетотерапиямен біріктірілген цетуксимабқа басымдық беріледі, өйткені цетуксимабтың жақында объективті тиімділігі бевацизумабқа қарағанда жоғары;

Жетілмеген жазылмайтын ауруы бар науқастар үшін бірінші жол ретінде химиотерапиямен біріктірілген бевацизумабты, содан кейін цетуксимаб немесе панитумумабты қолдануға болады.

Ішектің метастатикалық қатерлі ісігі бар науқастар RAS мутация статусына, соның ішінде KRAS және NRAS тестілеуінен өтуі керек. Кем дегенде, KRAS exon 2 мәртебесін анықтау керек.

Егер шарттар рұқсат етілсе, KRAS exon 2 exon және NRAS мутация күйін нақтылау қажет.

Бевацизумаб екі дәрілік химиотерапиямен біріктіріліп, KRAS мутациясы бар науқастарға PFS (прогрессиясыз орта өмір сүру) және ОС (жалпы тіршілік ету) артықшылықтарын бере алады.

RAS мутациясы бар пациенттер үшін цетуксимабты қолдану жалпы тиімділікке кері әсер етуі мүмкін.

KRAS мутациясы немесе NRAS мутациясы бар пациенттер цетуксимаб немесе панитумумаб қолданбауы керек.

HER2 күшейту

HER2 күшейтуі немесе шамадан тыс экспрессиясы колоректалды дамыған немесе метастатикалық қатерлі ісігі бар науқастардың 2% -дан 6% -на дейін анықталды.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on ісік жасушалар.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 мақсатты терапия may benefit patients.

НТРК гендерінің бірігуі мутациясы

Ішек қатерлі ісігінің шамамен 1-ден 5% -ына дейін НТРК синтезі дамиды және NGS тестілеуі ұсынылады.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Сынақ нәтижелері көрсеткендей, асқазан-ішек қатерлі ісігі бойынша кіші топтың ремиссия деңгейі 43%, ал ішек қатерлі ісігінің жалпы ремиссия деңгейі 50% құрады. Жауаптың ұзақтығы айтарлықтай өзгереді, 3.5 айдан 14.7 айға дейін.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

Метастатикалық колоректальды қатерлі ісікпен (БҚК) ауыратын 75 жастағы әйелге өте бақытты:

Колонның алғашқы ісігі.

Перитонеальды қатерлі ісік.

Бауыр метастазы.

Entratinib 1600мг / м 2 аптасына бір рет қатарынан 4 күн бойы (яғни 4 күн / 3 демалыс), 28 апта сайын қатарынан үш апта бойы ішке қабылданды. Сегіз апталық емдеуден кейін зақымдану айтарлықтай азайды.

Колоректальды қатерлі ісікке қарсы иммунотерапия және жаңа жетістік тізімдемесі

Болжамдық тәртіп: MSI-H және BRAF жабайы түрі> MSI-H және BRAF мутанты> MSS және BRAF жабайы түрі> MSS және BRAF мутанты.

1. MSI-H / dMMR метастатикалық колоректальды қатерлі ісік

Микросателлиттің жоғары тұрақсыздығы (MSI-H) жақсы болжамдық фактор болып табылады, және MSI-H колоректальды қатерлі ісік кезінде BRAF мутациясы деңгейі шамамен 50% құрайды.

Иммундық бақылау нүктесінің ингибиторлары - MSI-H тиімді емдеу әдісі. Қазіргі уақытта MSI-H типті mCRC бар науқастарға қолданылатын иммундық бақылау нүктесінің ингибиторларына пембролизумаб, ниволумаб және ипилимумаб кіреді.

Ниволумаб / Ипилимумаб комбинациясы бірінші сатыдағы емде белсенділікті көрсетеді

Ниволумабтың (Опдиво) және ипилимумабтың (Ервой) алдыңғы қатарлы тіркесімі метастатикалық колоректалды қатерлі ісік (mCRC) бар науқастарда күшті және ұзаққа созылатын клиникалық тиімділікті көрсетті және оның ісігі микроспутниктік тұрақсыздық (MSI-H) / сәйкессіздіктерді жөндеу (dMMR) -FACP Хайнц-Йозеф Ленц, м.ғ.д., тарихы нашар болжамды адамдар.

II фазадағы CheckMate-142 сынамасында зерттеушілер MSI-H / dMMR mCRC (n = 45) бар науқастар үшін бірінші кезектегі емдеу әдісі ретінде ниволумаб пен төмен дозалы ипилимумабтың қауіпсіздігі мен тиімділігін зерттеді. 2018 ESMO конференциясында ұсынылған алдыңғы нәтижелер 45 пациенттің жалпы жауап беру деңгейі (ORR) 60%, ал ауруды бақылау деңгейі 84% құрады. 2019 ASCO жылдық жиналысында сынақтың клиникалық жаңаруы жарияланды. 19.9 айдағы орташа бақылау уақытында тергеуші бағалаған ORR мен біріктірілімнің арақатынасы 64% дейін өсті, ал пациенттердің 84% -ы ≥12 апта бойы ауруды бақылауда болды.

2. МСЖ тік ішек рагы

Ішек ішектің қатерлі ісігі ауруындағы жаңа жетістік: регорафен
ib (Стиварга) + ниволумаб

Микросателлиттік тұрақтандыру (МСЖ) ауруы бар пациент үшін шамамен 53 пациент [аралас терапия] қабылдады және 40% жоғары реакция деңгейіне қол жеткізді, бұл отқа төзімді науқастардың бұл бөлігінде бұрын-соңды болмаған.

VEGF-ге қарсы терапия ПД-1 блокадасымен синергетикалық әсер етуі мүмкін деген тұрақты деректер бар. Енді бұл АЖ тұрғындары арасында бірінші рет. Осы екі емдеу стратегиясын біріктіру арқылы біз өте әсерлі нәтижелерге қол жеткіздік. Сондықтан, VEGF-ге қарсы стратегияларды иммундық бақылау нүктесін басумен біріктіру арқылы, МСС ауруымен ауыратын науқастардың тірі қалудың артықшылығы болады.

Мақала қорытындысы

Мақсатты терапия дәуірінде колоректалды қатерлі ісікпен ауыратын кез-келген науқас MSI анықтамасынан, RAS және BRAF мутациялық анализінен өтіп, HER2 күшейту, NTRK және басқа гендерді анықтау мүмкіндігінше өтуі керек. Генетикалық тестілеу (NGS) көптеген емделушілерге арналған алғашқы емтихан стандартына енгізіледі. Енді отандық пациенттерді ғаламдық онкологтар желісі арқылы тексеруге болады.

Біз колоректалды қатерлі ісікті емдеудің молекулалық революциясында өмір сүреміз. Біз тоқ ішек қатерлі ісігінің молекулалық генетикасы және оны клиникалық емдеу шешімдеріне айналдыру туралы көп білдік. Болашақта бұдан да көп болады. Колоректальды қатерлі ісікке арналған соңғы зерттеулер мен дәрі-дәрмектердің ең жақсы жоспарына келетін болсақ, клиникада отандық және шет елдердегі ең жақсы сарапшылар ғана бар. Колоректальды қатерлі ісік аурулары ең жақсы емдеу жоспарын алу үшін Бүкіләлемдік онкологтар желісі арқылы беделді сарапшылардың кеңесіне жүгіне алады.