როგორ ავირჩიოთ იმუნოთერაპიის წამლები მსხვილი ნაწლავის კიბოს დროს?

იმუნოთერაპია იყენებს წამლებს, რომლებიც ეხმარება ორგანიზმის იმუნურ სისტემას უკეთ ამოიცნოს და გაანადგუროს კიბოს უჯრედები. იმუნოთერაპია შეიძლება გამოყენებულ იქნას მსხვილი ნაწლავის კიბოს მქონე პაციენტების სამკურნალოდ.

იმუნური საგუშაგო ინჰიბიტორი

იმუნური სისტემის მნიშვნელოვანი ნაწილია მისი დაცვა სხეულის ნორმალურ უჯრედებზე თავდასხმისგან. ამისათვის ის იყენებს "გამშვებ პუნქტს" იმუნურ უჯრედებზე, რომლებიც მოქმედებენ როგორც ჩამრთველები, რომლებიც უნდა იყოს ჩართული (ან გამორთული) იმუნური პასუხის დასაწყებად.

კიბოს უჯრედები ზოგჯერ იყენებენ ამ გამშვებ პუნქტებს, რათა შეაჩერონ იმუნური სისტემა მათზე თავდასხმას. ამასთან, ამ გამშვებ პუნქტებზე ორიენტირებულ წამლებს დიდი პერსპექტივა აქვთ, როგორც კიბოს მკურნალობის მეთოდებს.

წამლები, რომლებსაც საგუშაგო ინჰიბიტორებს უწოდებენ, შეიძლება გამოყენებულ იქნას იმ ადამიანებში, ვისაც კოლორექტალური კიბოს უჯრედები დადებითად აისახა სპეციფიკური გენეტიკური ცვლილებებისთვის, მაგალითად, მიკროტელიტური არასტაბილურობის მაღალი დონე (MSI-H), ან შეუსაბამობის აღდგენის ერთ-ერთი სახეობა (MMR) გენეტიკური ცვლილებები.

ეს პრეპარატები გამოიყენება იმ ადამიანებში, რომელთა სიმსივნე ჯერ კიდევ იზრდება ქიმიოთერაპიის შემდეგ. ისინი ასევე შეიძლება გამოყენებულ იქნას იმ ადამიანების სამკურნალოდ, რომელთა კიბოს ამოღება ქირურგიულად შეუძლებელია, მკურნალობის შემდეგ რეციდივი ხდება (რეციდივი) ან გავრცელდა სხეულის სხვა ნაწილებზე (მეტასტაზები).

დამტკიცებულია იმუნოთერაპია ნარკოტიკების

დამტკიცებულია PD-1 ინჰიბიტორი

პემბროლიზუმაბი (პემბროლიზუმაბი, ქეითრუდა) და ნივოლუმაბი (ნივოლუმაბი, ოპდივო) არის წამლები, რომლებიც მიზნად ისახავს PD-1-ს, იმუნური სისტემის უჯრედებზე არსებულ პროტეინს, რომელსაც ეწოდება T უჯრედები, რომელიც ჩვეულებრივ ეხმარება ამ უჯრედების შეტევის თავიდან აცილებას სხეულის სხვა უჯრედებზე. PD-1-ის ბლოკირებით, ამ პრეპარატებს შეუძლიათ გააძლიერონ იმუნური პასუხი კიბოს უჯრედებზე.

On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid სიმსივნური patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.

2 წლის 2017 აგვისტოს აშშ-ს სურსათისა და წამლის ადმინისტრაციამ (FDA) დაამტკიცა ნივოლომაბი (Navumab, Opdivo) ფტორურაცილის, ოქსალიპლატინის და ირინოტეკანის სამკურნალოდ. მიკროსატელიტი მეტად არასტაბილური (MSI -H) მეტასტაზური კოლორექტალური კიბოს მკურნალობა მოზრდილებში ან ბავშვებში (≥12 წლის) ან არათანაბარი სარემონტო დეფექტები (dMMR).

დამტკიცებულია CTLA-4 ინჰიბიტორი

Ipilimumab (Yervoy) არის კიდევ ერთი პრეპარატი, რომელსაც შეუძლია გააძლიეროს იმუნური რეაქცია. მისი გამოყენება მარტო არ შეიძლება. საჭიროა კომბინირება ნივოლუმაბთან, რომელიც ბლოკავს CTLA-4- ს, რომელიც T- უჯრედების კიდევ ერთი ცილაა.

MSI-High (MSI-High) mCRC- ის წარმატებული შემთხვევაა ნივოლომაბისა და იპილიმამაბის ერთობლივი გამოყენება, რომელიც შეფასდა II ფაზის CheckMate142 კვლევაში. კომბინირებულმა თერაპიამ აჩვენა ORR (ობიექტური რეაგირების მაჩვენებელი) 49% და 5 პაციენტიდან 119-ს ჰქონდა CR (სრული პასუხი) და 53 PR (ნაწილობრივი პასუხი). უმეტეს პაციენტებს (n = 82) ადრე ჰქონდათ მიღებული ფტორურაცილი, ოქსალიპლატინი და ირინოტეკანი. ამ პაციენტებში ORR იყო 46%, 3 CR და 35 PR.

CheckMate-142 მონაცემების თანახმად, FDA- მ დაამტკიცა კომბინაცია (Nivolumab + Ipilimumab) 12 წლის და უფროსი მოზრდილი და პედიატრიული პაციენტების სამკურნალოდ, მათ შორის mCRC პაციენტებისთვის MSI-H ან შეუსაბამობის აღდგენის დეფექტებით (dMMR), ეს პაციენტები პროგრესირებენ ფტორურაცილით, ოქსალიპლატინით და ირინოტეკანით მკურნალობის შემდეგ.

კოლორექტალურ თერაპიაში MSI / dMMR გამოყენების ინტერპრეტაცია

MSI გულისხმობს შეუსაბამობის აღდგენის გენების დაკარგვას, რომლებიც გამოწვეულია დნმ მეთილირებით ან გენური მუტაციებით, რის შედეგადაც ხდება ცვლილებები მიკროტელიტური განმეორებითი თანმიმდევრობით. კვლევამ აჩვენა, რომ MSI-H მნიშვნელოვანი ბიომარკერია იმუნოთერაპიისთვის შესაფერისი სიმსივნეებისთვის.

MSI არის მიკროტელიტის არასტაბილურობა, MMR (შეუსაბამობის შეკეთება) გულისხმობს გენების შეუსაბამობის შეკეთების ფუნქციას. ადამიანის შეუსაბამობის აღმდგენი გენი (MMR გენი) შეუძლია გამოხატოს შესაბამისი შეუსაბამობის აღმდგენი ცილა ტრანსკრიფციისა და თარგმნის შემდეგ. თუ რომელიმე MMR ცილის გამოხატვის დაკარგვამ შეიძლება გამოიწვიოს უჯრედის შეუსაბამობის აღდგენის ფუნქციის დეფექტები, ფუძის შეუსაბამობა დნმ – ის რეპლიკაციის პროცესში სარემონტო ფუნქციის დაკარგვა იწვევს დაგროვებას, რაც იწვევს მიკროტელიტური არასტაბილურობის (MSI) წარმოქმნას. მსხვილი ნაწლავის კიბოს დაახლოებით 15% გამოწვეულია MSI გზით.

PCR შეიძლება გამოყენებულ იქნას სიმსივნური უჯრედების დნმ-ში მიკროსატელიტური ადგილების სიგრძის დასადგენად (მიკროსატელიტები არის ევკარიოტების გენომში დნმ-ის მოკლე თანმიმდევრობების ტანდემი გამეორება) და შემდეგ შედარება ნორმალურ უჯრედულ დნმ-თან. NGS-ის (მეორე თაობის Sequencing) პოპულარიზაციისა და გამოყენებით, ტრადიციული იმუნოჰისტოქიმიისა და PCR გამოვლენის გარდა, მიკროსატელიტის სტატუსის აღმოჩენა ასევე შესაძლებელია NGS პლატფორმაზე. NGS გენეტიკური ტესტირების ავტორიტეტული ინსტიტუტების გასაგებად სახლში და მის ფარგლებს გარეთ, გთხოვთ, მიმართოთ 400-626-9916.

გარდა ამისა, სიმსივნის ნიმუშები (ქირურგიული ნიმუშების და პუნქციური ნიმუშების ჩათვლით) ასევე შეიძლება გამოყენებულ იქნას ოთხი შეუსაბამო გენის იმუნოჰისტოქიმიური გამოვლენისთვის, მათ შორის: MLH1, MSH2, MSH6 და PMS2. სანამ ამ ოთხი ცილიდან რომელიმე არ არის დაკარგული, სიმსივნე ეკუთვნის dMMR- ს, რაც შეუსაბამობის აღდგენის ფუნქციის დეფექტია. თუ ოთხივე ცილა დადებითად არის გამოხატული და სიმსივნე არის pMMR, შეუსაბამობის აღდგენის ფუნქცია დასრულებულია.

გენეტიკური ტესტირება MSI ანგარიშის ანალიზი

შემდეგ სურათზე ნაჩვენებია პაციენტი გლობალური ონკოლოგიური ქსელიდან, რომელსაც აღმოაჩნდა MSI-H, ადგილობრივი გენეტიკური ტესტირების კომპანიის (400-626-9916) მიერ MSI ტესტირების შემდეგ. ეს პაციენტი ძალიან გაუმართლა და შესაფერისია იმუნოთერაპიისთვის.

გლობალურ ონკოლოგთა ქსელის კიდევ ერთი პაციენტი დადებითად გამოიცადა აშშ-ს კერუის გენის მიერ (400-626-9916) და ოთხივე ცილა იყო დადებითი (პოზიტიური), რაც ნიშნავს, რომ პაციენტი იყო pMMR და არ იყო შესაფერისი ზემოთ დამტკიცებული იმუნოთერაპიისთვის .

ტესტის საბოლოო შედეგების ინტერპრეტაცია შეიძლება დაიყოს MSS (მიკროტელიტის სტაბილურობა), MSI-L (მიკროტელიტის დაბალი არასტაბილურობა) და MSI-H (მიკროტელიტის მაღალი არასტაბილურობა). საერთოდ, dMMR ექვივალენტურია MSI-H- ს, ხოლო pMMR ექვივალენტურია MSS და MSI-L.

სიფრთხილის ზომები PD-1 ინჰიბიტორების გამოყენებისათვის

• ეს წამლები ინიშნება ინტრავენური (IV) ინფუზიების სახით ყოველ 2 ან 3 კვირაში ერთხელ.
• ამ წამლების გვერდითი მოვლენები მოიცავს დაღლილობას, ხველას, გულისრევას, ქავილს, გამონაყარს, მადის დაკარგვას, ყაბზობას, სახსრების ტკივილს და დიარეას.
• სხვა უფრო სერიოზული გვერდითი მოვლენები უფრო იშვიათად გვხვდება. ზოგჯერ, იმუნურ სისტემას შეუძლია შეუტიოს სხვა ნაწილებს, რაც შეიძლება გამოიწვიოს სერიოზული ან სიცოცხლისათვის საშიში პრობლემები ფილტვებში, ნაწლავებში, ღვიძლში, ჰორმონის გამომუშავებელ ჯირკვლებში, თირკმელებში ან სხვა ორგანოებში.
• ინფუზიის დროს საჭიროა პაციენტის ფიზიკური მდგომარეობის რეალურ დროში კონტროლი.

Ipilimumab მედიკამენტების სიფრთხილის ზომები

• ამ მედიკამენტს იყენებენ ნივოლომაბთან (Opdivo) მსხვილი ნაწლავის კიბოს სამკურნალოდ, მაგრამ მისი გამოყენება მარტო არ შეიძლება. ის ინიშნება ინტრავენური (IV) ინფუზიით, ჩვეულებრივ, ყოველ 3 კვირაში მკურნალობის 4 ციკლის განმავლობაში.
• ამ მედიცინის ყველაზე გავრცელებული გვერდითი ეფექტებია დაღლილობა, დიარეა, გამონაყარი და ქავილი.
• ამ პრეპარატის გამოყენებისას სერიოზული გვერდითი მოვლენები უფრო ხშირია, ვიდრე PD-1 ინჰიბიტორების გამოყენება. PD-1 ინჰიბიტორების მსგავსად, ამ პრეპარატმა შეიძლება გამოიწვიოს იმუნური სისტემის შეტევა სხეულის სხვა ნაწილებზე, რამაც შეიძლება სერიოზული პრობლემები გამოიწვიოს ნაწლავის, ღვიძლის, ჰორმონის გამომუშავებელი ჯირკვლების, ნერვების, კანის, თვალების ან სხვა ორგანოების მხრივ. ზოგიერთ ადამიანში ეს გვერდითი მოვლენები შეიძლება სიცოცხლისათვის საშიში იყოს.
• ინფუზიის დროს საჭიროა პაციენტის ფიზიკური მდგომარეობის რეალურ დროში კონტროლი.

როგორ ავირჩიოთ იმუნოთერაპიის წამლები მსხვილი ნაწლავის კიბოს დროს?

კოლორექტალური სიმსივნის ამერიკელმა ექსპერტმა, დოქტორმა ქიორეანმა თქვა: ”პემბროლიზუმაბი ან ნივოლუმაბი უფრო სასურველია MSI-H- ით დაავადებულ პაციენტებში. იშვიათად გამოიყენება ნივოლომაბი კომბინირებული იპილიმამაბთან (CTLA-4 ინჰიბიტორი). მე ვფიქრობ, რომ განსხვავება მე
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”

Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.

If patients and their families have difficulty in choosing an  immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist  Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.