Հունիսի 2022: Համաձայն ուսումնասիրության, որը վերջերս հրապարակվել է Ստանֆորդի բժշկություն մկների դեպքում քաղցկեղի բուժումը, որն օգտագործում է հիվանդի սեփական գենետիկորեն ձևափոխված իմունային բջիջները՝ քաղցկեղի բջիջներին հարձակվելու համար, ավելի անվտանգ և արդյունավետ է, երբ այն կարելի է միացնել և անջատել բանավոր դեղամիջոցի միջոցով:
Առաջին բուժումը, որն այժմ սովորաբար կոչվում է CAR-T բջջային թերապիա, ուշագրավ հաջողություն է ցույց տվել արյան մի շարք քաղցկեղների դեմ պայքարում: Այնուամենայնիվ, հաշվի առնելով այն փաստը, որ որոշ հիվանդներ ունեն իմունային ռեակցիա ինժեներական բջիջների նկատմամբ, որը պոտենցիալ մահացու է, CAR-T թերապիան սովորաբար վերապահված է օգտագործման համար միայն այն բանից հետո, երբ նախապես ուսումնասիրվեն այլ բուժում:
Այն նաև հաջողության ցածր մակարդակ է ունեցել այն հիվանդների բուժման մեջ, ովքեր ունեն պինդ ուռուցքներ, ինչպիսիք են ուղեղի և ոսկորների քաղցկեղի դեպքում: Հետազոտողները կարծում են, որ դա պայմանավորված է այն հանգամանքով, որ CAR-T բջիջները ենթակա են չափազանց մեծ քանակությամբ ազդանշաններ ստանալու, ինչը հանգեցնում է նրանց հյուծման, նախքան նրանք կարող են արմատախիլ անել պինդ ուռուցքները: Բացի այդ, ի տարբերություն արյան քաղցկեղի, դժվար է հայտնաբերել մոլեկուլային թիրախները պինդ ուռուցքների վրա: Այս մոլեկուլային թիրախները պետք է առկա լինեն միայն քաղցկեղային բջիջների վրա, այլ ոչ թե նորմալ հյուսվածքների վրա, որպեսզի արդյունավետ բուժման տարբերակներ լինեն:
Սթենֆորդի հետազոտողները մշակել են փոփոխված CAR-T բջջային թերապիա, որը նրանք անվանում են SNIP CAR-T: Այս թերապիան ակտիվանում է հեպատիտի դեմ բանավոր դեղամիջոց ընդունելով, որը Սննդի և դեղերի վարչությունն արդեն կանաչ լույս է տվել մարդկանց օգտագործման համար: (SNIP CAR-T բջիջները անգործուն են, եթե դեղը չի կիրառվում:)
Այն հիվանդները, ովքեր վտանգված են գենետիկորեն ձևափոխված բջիջների նկատմամբ անբարենպաստ ռեակցիա ունենալու վտանգի տակ, պաշտպանված են անհաջող մեխանիզմով, որը կոչվում է դեղորայք օգտագործելու կարողություն՝ բջիջների ակտիվության մակարդակը կարգավորելու համար, երբ դրանք նորից ներարկվել են հիվանդի մեջ: Հետազոտողները նաև հայտնաբերել են, որ փոփոխված CAR-T բջիջները զգալիորեն ավելի արդյունավետ են լաբորատոր մկների պինդ քաղցկեղի դեմ պայքարում: Նրանք ենթադրում են, որ դա կարող է այդպես լինել, քանի որ բջիջները զգացել են կարճատև և կրկնվող հանգստի ժամանակաշրջաններ, երբ ամենօրյա դեղորայքը նյութափոխանակվում էր կենդանիների մարմնում:
Բժիշկ Քրիսթալ Մաքքալը, Էռնեստ և Ամելիա Գալլո ընտանիքի պրոֆեսորը, ինչպես նաև մանկաբուժության և բժշկության պրոֆեսորը, նշեցին, որ իրենք մշակել են «հեռակառավարվող» CAR-T թերապիա, որը կարող է հարմարեցվել յուրաքանչյուր հիվանդի համար: «Այս գենետիկորեն ձևափոխված CAR-T բջիջները ոչ միայն ավելի անվտանգ են, այլ նաև ավելի հզոր և բազմակողմանի են, քան ի սկզբանե մշակված CAR-T բջիջները: Դա բավականին բարձր տեխնոլոգիական համակարգ է, եթե հաշվի առնենք ամեն ինչ»:
Մաքքալը հետազոտության ավագ հեղինակն է և այն առցանց հրապարակվել է ապրիլի 27-ին Cell ամսագրում: Հետազոտության հիմնական հեղինակը Լուայ Լաբանիեն է, ով ասպիրանտ է:
Ըստ Լաբանիեի, «Ես զարմացած էի, թե որքանով են SNIP CAR-T բջիջները ավելի լավը, քան սովորական CAR-T թերապիան»: «SNIP CAR-T բջիջները լիովին բուժեցին մկներին ոսկրային և նյարդային համակարգի պինդ ուռուցքներով», ի տարբերություն սովորական CAR-T բուժման, որը լիովին անհաջող էր:
Քանի որ FDA-ն արդեն իր օրհնությունն է տվել բանավոր դեղամիջոցին, որը խթանում է SNIP CAR-T բջիջների ակտիվությունը, հետազոտողները լավատես են, որ առաջիկա 24 ամսվա ընթացքում նրանք կկարողանան սկսել կլինիկական փորձարկումներ այն մարդկանց մոտ, ովքեր ունեն պինդ ուռուցքներ:
Իմունային բջիջները գործի դնելը
CAR-T բջիջները իմունային բջիջներ են, որոնք կոչվում են T բջիջներ, որոնք հավաքվում են հիվանդից և գենետիկորեն մշակվում են լաբորատորիայում՝ ճանաչելու և հարձակվելու քաղցկեղի բջիջներին հատուկ մոլեկուլով դրանց մակերեսին: Այդ բջիջներն այնուհետև օգտագործվում են CAR-T բջիջներ ստեղծելու համար: Այնուհետև CAR-T բջիջները կարող են օգտագործվել հիվանդների բուժման համար: Դրանից հետո անտիգենները նորից ներմուծվում են հիվանդի մեջ՝ հիվանդության դեմ պայքարելու նպատակով։ Երբ CAR-T բջջի ընկալիչը կապվում է քաղցկեղի բջիջի թիրախին, այն սկսում է շղթայական ռեակցիա CAR-T բջջի ներսում, որն ազդանշան է ուղարկում բջիջին՝ սպանելու քաղցկեղային բջիջը:
Սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը (FDA) նախնական հավանություն է տվել CAR-T բջջային թերապիայի կիրառմանը 2017 թվականին երեխաների և երիտասարդ մեծահասակների մոտ սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկեմիայի բուժման համար: Այդ ժամանակից ի վեր, այն նաև հաստատվել է մեծահասակների համար, ովքեր տառապում են արյան քաղցկեղի մի շարք այլ ձևերից, ինչպիսիք են բազմակի միելոմա և մի քանի տարբեր տեսակի լիմֆոմա: CAR-T բջիջները, որոնք ճանաչում են այլ մոլեկուլներ կամ մեկի փոխարեն երկու մոլեկուլային թիրախ, ներկայումս փորձարկվում են հետազոտողների կողմից: Թերապիայի սկզբնական ձևն ուղղված է քաղցկեղի բջիջների մակերեսի վրա գտնվող մոլեկուլին, որը կոչվում է CD19:
Լաբանիեի նպատակն էր նախագծել CAR-T համակարգ, որը, երբ բջիջները նորից փոխպատվաստվեն հիվանդի մեջ, հեշտությամբ վերահսկվեն և կարգավորվեն: Նա դա արեց՝ CAR-T բջիջների մեջ ներմուծելով վիրուսային սպիտակուց, որը հայտնի է որպես պրոթեզեր: CAR-T ընկալիչը, որը գտնվում է բջջային մեմբրանի ցիտոպլազմային կողմում, ճեղքվում է այս պրոթեզերոնի միջոցով, որն իր հերթին արգելափակում է ազդանշանային կասկադը, որը սկսում է բջիջների սպանիչ գործունեությունը: Պրոթեզերոնը կարող է անգործուն դառնալ՝ օգտագործելով գրազոպրեվիր դեղամիջոցը, որը թույլատրված է օգտագործել հեպատիտ C-ի բուժման համար: Բջիջները քնած են, երբ դեղը չկա, բայց հենց այնտեղ է, նրանք ակտիվանում են և սկսում են վերացնել քաղցկեղը: բջիջները մարմնից.
Գրազոպրեվիրի բացակայության դեպքում Լաբանիեն և նրա գործընկերները ցույց տվեցին, որ SNIP CAR-T բջիջները լաբորատոր մկների մոտ դառնում են ոչ ակտիվ: Մյուս կողմից, պրոթեզերոնը կարողացավ արգելակվել, և SNIP CAR-T բջիջները կարողացան ակտիվանալ, երբ գրազոպրևիրը մկներին բանավոր կիրառվեց: CAR-T-ից առաջացած մահացու թունավորության մկների մոդելում մկները, որոնք բուժվել էին SNIP CAR-T բջիջներով, կարողացան վերականգնվել գրազոպրեվիրի բուժման դադարեցումից հետո: Սա ցույց տվեց, որ համակարգն ունի հիվանդների համար որպես ավելի անվտանգ այլընտրանք գործելու ներուժ, քան սովորական CAR-T թերապիան:
Ըստ Լաբանիեի՝ «դեղորայքով կարգավորվող CAR-T բջիջներ ստեղծելու նախկին ջանքերը հանգեցրել են համակարգերի, որոնք կա՛մ շատ բարդ են, կա՛մ արտահոսող»: Սա առաջին անգամն է, որ մենք կարողացել ենք կարգավորել նրանց գործունեությունը այսքան կոնկրետ աստիճանով։
Բացի այդ, Մաքքալը հայտարարեց, որ «երբ գրազոպրեվիրի ամբողջ չափաբաժինով SNIP CAR-T համակարգը միացված է, այն ամբողջությամբ միացված է»: «Եվ երբ գրազոպրեվիրն անհետացավ, այլևս բուժում չկա: Սա չափազանց կարևոր է այն հիվանդների համար, ովքեր տառապում են թունավորությունից: Մենք հնարավորություն ունենք կանգնեցնելու բջիջների վերարտադրությունը, ինչը հիվանդին որոշ ժամանակ կտա լավանալու համար: Անվտանգության այլ անջատիչների մեծամասնությունը նախատեսված է կամ ամբողջությամբ վերացնելու CAR-T բջիջները կամ դրանք ընդմիշտ անջատելու համար: Հնարավոր է, որ հիվանդը կարողանա հաղթահարել բուժումը, բայց նրանք չեն բուժվի իրենց քաղցկեղից:
Կոշտ ուռուցքների բուժում
Երբ հետազոտողները փորձարկեցին SNIP CAR-T բջիջների կարողությունը՝ պայքարելու մկների պինդ քաղցկեղի դեմ, նրանք պարզեցին, որ դրանք շատ ավելի արդյունավետ են, քան սովորական CAR-T թերապիան: Շատ դեպքերում հետազոտողները կարողացել են բուժել մկներին, որոնք ունեցել են ուղեղի քաղցկեղ, որը հայտնի է որպես մեդուլոբլաստոմա կամ ոսկրի քաղցկեղ, որը հայտնի է որպես օստեոսարկոմա:
Անսպասելիորեն նրանք նաև հայտնաբերեցին, որ գրազոպրեվիրի չափաբաժնի ճշգրտումը CAR-T բջիջները դարձնում է ավելի խտրական՝ ուղղելով նրանց սպանող գործունեությունը դեպի թիրախ մոլեկուլի բարձր մակարդակ ունեցող քաղցկեղի բջիջները՝ միաժամանակ խնայելով նույն մոլեկուլի ցածր մակարդակ ունեցող նորմալ հյուսվածքները: Սա կարևոր հայտնագործություն էր, քանի որ բացատրում է, թե ինչպես են CAR-T բջիջները կարողացել տարբերակել քաղցկեղի բջիջները նորմալ հյուսվածքից: Հետազոտողների կարծիքով՝ CAR-T բջիջների ինժեներական հնարավորությունը՝ ճանաչելու թիրախային մոլեկուլները, որոնք առկա են նաև առողջ բջիջների վրա, կարող է զգալիորեն բարելավել մարդու պինդ ուռուցքների դեմ պայքարելու ունակությունը:
Մաքքալը բնութագրեց այս հնարավորությունը որպես «իրոք գրավիչ հնարավորություն»։ «Եթե մենք կարողանանք նվազեցնել SNIP CAR-T բջիջների ակտիվությունը պարզապես գրազոպրեվիրի դոզան կարգավորելով, ապա մենք կկարողանանք շատ ճշգրիտ անհատականացնել թերապիան յուրաքանչյուր հիվանդի համար: Սա կամ կկանխի թունավորությունը, կամ կստիպի CAR-T բջիջները սպանել քաղցկեղի բջիջները, քան նորմալ հյուսվածքները: Մենք հավատում ենք, որ քաղցկեղի այս բուժումը հաջորդ սերնդի է և կհեղափոխի CAR-T բջիջների դաշտը:
Սթենֆորդից այլ հեղինակներ են՝ բժիշկ Ռոբբի Մայզները, մանկաբուժության ասիստենտ; հետդոկտորանտներ Դորոտա Կլիսը և Շոն Յամադա-Հանթերը, բ.գ.թ. Ելենա Սոտիլյո անունով ավագ գիտաշխատող, բ.գ.թ. կյանքի գիտությունների հետազոտողներ Քրիս Ֆիշերը, Քեյթլեն Պաչեկոն, Մեենա Մալիպատոլլան, Յոհաննա Թերուվաթը և Պենգ Սյու, բ.գ.թ., բ.գ.թ. Խոսե Վիլչես-Մուր, DVM, բ.գ.թ.
Այս ուսումնասիրությունը հնարավոր է դարձել Առողջապահության ազգային ինստիտուտների (դրամաշնորհներ U54 CA232568-01, DP2 CA272092 և U01CA260852), Ազգային գիտական հիմնադրամի, Stand Up 2 Cancer-ի, Քաղցկեղի իմունոթերապիայի Փարքերի ինստիտուտի, Lyell Immunopharma, Վիրջինիա և DK Ludwig Fund for Cancer Research, The Cancer Research Institute, German Cancer Aid-ը և այլն:
Հետազոտության հետ կապված՝ Լաբանիեն, Մաքքալը, Մաջները և Լինը բոլորն էլ նշված են որպես արտոնագրի համահեղինակներ: Mackall-ը երեք ընկերությունների համահիմնադիրներից մեկն է, որոնք ներկայումս աշխատում են CAR-T-ի վրա հիմնված թերապիայի մշակման վրա: Այս ընկերություններն են՝ Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences և Link Cell Therapies: Լաբանիեն, բացի ընկերության համահիմնադիր լինելուց, Syncopation Life Sciences-ի խորհրդատու է: Labanieh-ը, Majzner-ը, Sotillo-ն և Weber-ը բոլորն էլ Lyell Immunopharma-ի խորհրդատուներ են, ինչպես նաև ընկերության բաժնետերեր:
Տեղեկությունների համար սեղմեք այստեղ.
