Ի՞նչ է CAR T- բջջային թերապիան:
ԱՎՏՈՄԲՈՒՍԱՅԻՆ ԹԵՐԹԵՐԲԻԱ, որի լրիվ անվանումն է Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy,. Սա բջջային թերապիայի նոր տեսակ է, որն օգտագործվում է երկար տարիներ, սակայն վերջին տարիներին միայն բարելավվել և կլինիկականորեն օգտագործվել է: Այլ իմունոթերապիայի նման, դրա հիմնական սկզբունքն է օգտագործել հիվանդի սեփական իմունային բջիջները քաղցկեղի բջիջները մաքրելու համար, բայց տարբերությունն այն է, որ սա բջջային թերապիա է, այլ ոչ թե դեղամիջոց:
CAR T- բջիջների թերապիայի գործընթաց
1. Մեկուսացնել իմունային T բջիջները քաղցկեղով հիվանդներից:
2. Օգտագործելով գենետիկական տեխնոլոգիա՝ ճանաչող քիմերային հակամարմին ավելացնելու համար ուռուցք cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3. in vitro կուլտուրայում մեծ թվով CAR-T բջիջներ ընդլայնվում են: Ընդհանուր առմամբ, հիվանդին անհրաժեշտ են միլիարդավոր կամ նույնիսկ տասնյակ միլիարդավոր CAR-T բջիջներ (որքան մեծ է մարմնի չափը, այնքան ավելի շատ բջիջներ են պահանջվում):
4. Ընդլայնված CAR-T բջիջները վերադարձվում են հիվանդին:
5. Սերտորեն վերահսկել հիվանդներին, հատկապես մի քանի օր առաջ մարմնի բուռն արձագանքները (պատճառը կներկայացվի ավելի ուշ) և կատարեք աշխատանքը:
Բարելավել բջիջների արտադրության գործընթացը
Ինչպես արտադրել ունիվերսալ CAR-T բջիջներ՝ արտադրության ծախսերը նվազեցնելու համար, մեծ մարտահրավեր է: Հնարավոր մեթոդներից մեկը դոնորներից T բջիջներ ստանալն է, բջիջների HLA գենը նոկաուտի ենթարկելը և ոչ դասական HLA մոլեկուլների արտահայտումը կանխելու բնական սպանիչ բջիջների միջոցով բջիջների ճանաչումը և բջիջների լիզը, դրանով իսկ արտադրելով T բջջային արտադրանք: Բացի այդ, հնարավոր է, որ անհրաժեշտ չլինի ինտեգրել CAR գենը T բջիջների քրոմոսոմների մեջ, քանի որ ՌՆԹ-ով փոխակերպված CAR-ի անցողիկ արտահայտությունը գործում է նաև կենդանիների մոդելներում: Լրացուցիչ անվտանգության համար խորհուրդ է տրվում առանց շիճուկի կրիչներ:
Վերջերս FDA- ն մշակեց և հրապարակեց ուղեցույցների նախագիծ բջիջների և գենաթերապիայի արտադրանքի վերաբերյալ, որոնցից մեկը արտադրողներից պահանջում է որոշել այդ բջիջների կամ գենաթերապիայի արտադրանքի գործունեության ցուցանիշները: Գենետիկորեն ձևափոխված T բջիջների համար կան բազմաթիվ գործոններ, որոնք կարող են կապված լինել գործունեության հետ, ներառյալ գենի կրիչը, մշակույթի պայմանները, CAR կառուցվածքը, բջիջների տեսակը և բջիջների տեսակի համամասնությունը: Ներկայումս գործունեության ամենապարզ ցուցիչը CAR + բջիջների քանակն է: Այնուամենայնիվ, բջիջի ճշգրիտ տեսակը կարող է հավասարապես կարևոր լինել գործունեության համար: Օրինակ ՝ կենտրոնական հիշողության բջիջների ՝ CD8 + բջիջների երկարատև գոյատևումը կարող է լինել գործունեության ցուցանիշ: Ներկայումս հետազոտողների մեծ մասը կենտրոնանում է ծայրամասային արյունից ստացված T բջիջների վրա: Որոշ հետազոտողներ օգտագործել են երկրորդ սերնդի ԱՎՏՈՏԵՏՈՒԹՅՈՒՆ ՝ մարդասպան բնական բջիջներ փոխակերպելու համար:
Կարող եք կարդալ. CAR ՀԲ-ում բջջային թերապիա
CAR T- Բջջային թերապիայի առավելությունները հեմատոլոգիական չարորակ ուռուցքների բուժման համար
Վերջին հինգ տարիների ընթացքում CAR-T-ի գերազանց արդյունավետությունը շարունակաբար դարձել է որոշ հետազոտական հաստատությունների վերնագրերը: Քանի որ կան բազմաթիվ հայտնի հակագենային արտահայտություններ արյան բջիջների թաղանթների վրա, և համեմատաբար հեշտ է ստանալ լեյկոցիտներ և T բջիջներ, բնականաբար, արյան օրգանների համար (օրինակ՝ արյունը, ոսկրածուծը և ավշային հանգույցները), CAR-T բջիջներն առաջին անգամ օգտագործվում են բուժման համար: չարորակ լեյկոզ. Ապշած.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, սուր լիմֆոբլաստիկ լեյկոզ appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Կարևոր է հասկանալ CAR-T բջիջների գործունեության հիմնական բնութագրերը: Բջջի մակերեսի վրա CAR-ի արտահայտումը, անկասկած, կարևոր է: Երկրորդ, փոխպատվաստումից հետո արյան մեջ պետք է հայտնաբերվեն բավարար CAR-T բջիջներ: CAR-T բջիջները կարող են հայտնաբերվել պոլիմերազային շղթայական ռեակցիայի և հոսքի ցիտոմետրիայի միջոցով: Անհասկանալի է, թե CAR-T բջիջների ինչ նվազագույն չափաբաժին է անհրաժեշտ արդյունավետ լինելու համար: Եթե CAR-T բջիջները կարող են արդյունավետորեն ընդլայնվել in vivo-ում, ապա CAR-T բջիջների փոքր քանակությունը դեռ կարող է լավ ազդեցություն ունենալ: Հաշվի առնելով CAR-T բջիջների արտադրության բարդությունը, շատ գրավիչ է բջիջների ցածր չափաբաժիններով բուժական ազդեցությունների հասնելը: Կասկած չկա, որ ներկրված բջիջները պետք է բավարար ժամանակ գոյատևեն։ Հիմնվելով ուռուցքային բջիջների մաքրման կինետիկայի վրա, որը նկատվել է, փոխպատվաստված բջիջները պետք է գոյատևեն in vivo առնվազն մի քանի ամիս: Մյուս կողմից, եթե CAR-T բջիջները օգտագործվում են միայն որպես ոսկրածուծի փոխպատվաստման անցումային թերապիա, ապա դրանք կարող են տևել ընդամենը մի քանի շաբաթ: Չկա պատահական կլինիկական հետազոտություն, որն ապացուցի, որ CAR-T բջիջները կարող են փոխարինել ոսկրածուծի փոխպատվաստմանը: Բայց առնվազն այն հիվանդները, ովքեր պիտանի չեն ոսկրածուծի փոխպատվաստման համար, կարող են ստանալ CAR-T բջիջների փոխպատվաստում:
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic lymphoma and B cell hypoplasia. Ytիտոկինի ազատման համախտանիշ is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 նպատակային թերապիա and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia-ն կարող է ներարկվել գլիցինինով որպես լրացուցիչ բուժում: B-բջիջների մշտական հիպոպլազիան, նույնիսկ փոխարինող թերապիայի դեպքում, կարող է հանգեցնել ինֆեկցիայի մեծացման: B բջիջները կարող են վերականգնվել այն բանից հետո, երբ CAR-T բջիջները անհետանան մարմնում, այնպես որ հիվանդները կարող են կրկին ստանալ CAR-T բջիջներ: Քանի որ ավելի շատ հիվանդներ ստանում են CAR-T բջջային թերապիա, կլինիկական հետազոտությունը պետք է կենտրոնանա թունավոր ռեակցիաների և դրանց կառավարման մեթոդների ուսումնասիրության վրա, ներառյալ ցիտոկինային շրջափակումը, ստերոիդները և իմունային սպիտակուցի հավելումների օպտիմալ ժամանակն ու չափաբաժինը:
CAR-T բջիջների զգալի թունավորության պատճառով հետազոտողները փորձել են նաև ինքնասպանության գեները բջիջներում ինտեգրելու կամ գենի արտահայտությունն անջատելու ռազմավարություններ: Այնուամենայնիվ, դեռ դժվար է ինքնասպանության գենի համակարգը ինտեգրելը բոլոր CAR-T բջիջներին, քանի որ ինքնասպանությունների գեների շատ համակարգեր իմունոգեն են (օրինակ, հերպեսի պարզ վիրուսը, որն արտահայտում է տիմուս kinase) կամ ինքնասպանության դրդող նախադեղերը պետք է իրականացվեն ներերակային: Բացի այդ, T- բջիջների վերափոխումը կարող է փոխվել քիմոկինային ընկալիչների անցողիկ արտահայտությամբ կամ քիմոկինային ընկալիչների դեղաբանական շրջափակումը կարող է օգտագործվել որպես արդյունավետություն բարձրացնելու և թունավորությունը նվազեցնելու ռազմավարություն:
CAR T- բջջային թերապիայի հուզիչ հեռանկարներ
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and mycosis fungoides), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
ՔաղցկեղՖաքս առաջին ներքին կայքն է, որն իրականացնում է գլոբալ քաղցկեղի ախտորոշում և բուժման վերաբերյալ խորհրդատվություն: Այն համագործակցում է ավելի քան 30 գլոբալ քաղցկեղի ախտորոշման և բուժման հաստատությունների և ավելի քան 300 փորձագետների հետ տանը և արտերկրում `ուռուցքաբանության մասնագետների խորհրդատվություն և խորհրդատվություն տրամադրելու ներքին հիվանդների համար` օգնելու հիվանդներին ստանալ ամենաառաջադեմ գենետիկական թեստը, դեղերը, տեխնոլոգիան և կլինիկական փորձարկումները: ստանդարտացվել և անհատականացվել է:
