Իմունոթերապիա և քաղցկեղի բուժում
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Ստամոքսի առաջադեմ քաղցկեղի կանխատեսումը թույլ է, և մետաստատիկ հիվանդների 10-15% -ից պակաս կարող է գոյատևել ավելի քան 2 տարի: Trastuzumab- ը և ramoluzumab- ը ստամոքսային քաղցկեղով HER2- դրական հիվանդների երկրորդ գծի բուժման համար կարող են փոքր-ինչ բարելավել ընդհանուր գոյատևումը: Քանի որ ստամոքսային քաղցկեղի ոլորտում կան թերապևտիկ դեղամիջոցների ձախողման բազմաթիվ օրինակներ, թվում է, որ այդ դեղերը քիչ հաջողությունների են հասել: Ստամոքսային քաղցկեղի առաջադեմ բուժման այս ընթացիկ մարտահրավերներում, Keynote-012 ուսումնասիրությունը, որն իրականացվել է պրոֆեսոր Քեյ Մուրոյի և գործընկերների կողմից, ի սկզբանե ցույց է տվել դրական արդյունքներ `ցույց տալով, որ PD-L1 արգելակիչները ունեն հավանական բուժական նշանակություն ստամոքսի առաջադեմ քաղցկեղի դեպքում:
Keynote-012 ուսումնասիրության արդյունքները զարմանալի են
Keynote-012 ուսումնասիրության մեջ ստամոքսի առաջադեմ քաղցկեղով PD-L1 դրական հիվանդները ստացել են հակ-PD-1 հակամարմին pembrolizumab մինչև հիվանդության զարգացումը կամ անտանելի անցանկալի իրադարձությունները: Ուսումնասիրության արդյունքում ստամոքսային առաջադեմ քաղցկեղով հիվանդների ընդհանուր թվով 162 հիվանդ է կատարվել, որոնցից 65-ը (40%) դրական են արտահայտվել PD-L1 արտահայտման համար, և վերջապես 39 (24%) հիվանդներ ընդգրկվել են 1B փուլի այս միջազգային բազմակենտրոն ուսումնասիրության մեջ: Հետաքրքիր է, որ 17 հիվանդներից 32-ը (53%) ունեցել են ուռուցքի հետընթաց: Գնահատելի արդյունավետությամբ 8 հիվանդներից 36-ը (22%) հաստատել են մասնակի թողություն: Ռեմիսիայի այս մակարդակը համընկնում է այլ քաղցկեղների իմունոթերապիայի փորձարկումների արդյունքների հետ, միջին արձագանքման ժամանակը 40 շաբաթ է, իսկ հիվանդության թողություն ունեցող 4 հիվանդներից 36-ը (11%) հաշվետու ժամանակի դրությամբ չեն ցույց տվել հիվանդության առաջընթաց: Ինչպես սպասվում էր, 9 հիվանդներ (23%) ունեցել են իմունային անբարենպաստ իրադարձություններ: Իմունության հետ կապված անբարենպաստ իրադարձությունների պատճառով ոչ մի հիվանդ չի դադարեցրել բուժումը: Երկրորդ շարքի քիմիաթերապիայի փորձարկումներում հիվանդների 11% -30% -ի համեմատ արդյունքները շատ զարմանալի էին: Հաշվի առնելով այն փաստը, որ ստամոքսային քաղցկեղի վերջին միջազգային կլինիկական փորձարկումների գոյատևման արդյունքները ազդում են տարածաշրջանային տարբերությունների վրա, Kei Muro- ն և նրա գործընկերները նաև ապացուցեցին, որ Keynote-012 փորձարկումում ասիացի և ոչասիացի հիվանդների գոյատևումը նման է:
PD-L1- ի արտահայտությունը կարո՞ղ է կանխատեսել իմունոթերապիայի արդյունավետությունը:
Keynote-012 թեստի զննումը օգտագործում է իմունոհիստոքիմիա `PD-L1- ի արտահայտությունը հայտնաբերելու համար: Ուռուցքային բջիջներով, իմունային բջիջներով կամ այս երկու բջջային զանգվածներով հիվանդները պետք է արտահայտեն PD-L1- ի առնվազն 1% -ը `դատավարությանը մասնակցելու իրավունք ստանալու համար: Այնուհետև հեղինակը վերագնահատեց PD-L1- ի կարգավիճակը ՝ օգտագործելով տարբեր վերլուծություններ: Երկրորդ վերլուծության արդյունքները ցույց են տալիս, որ PD-L1- ի արտահայտումը իմունային բջիջներում, այլ ոչ թե ուռուցքային բջիջներում, կապված է ստամոքսային քաղցկեղի pembrolizumab- ի արդյունավետության հետ: Երկրորդ, բիոպսիայի 8 նմուշներից 35-ը, որոնք կարող էին գնահատվել, ունեցել են PD-L1 բացասական արդյունք: Այս արդյունքները ցույց են տալիս, ընդհանուր առմամբ, PD-L1 վերլուծության բարդությունը, հատկապես ստամոքսային քաղցկեղի համար բիոմարկետների գնահատումը: Այս շեղումը կարող է պայմանավորված լինել բուժումից հետո PD-L1- ի արտահայտման դինամիկ փոփոխություններով, գնահատման մեթոդների տարբերությամբ և ստամոքսային քաղցկեղի տարասեռությամբ: Հետևաբար, անհասկանալի է, թե անցյալում կլինիկական փորձարկումներ առանց բիոմարկերի զննումի ՝ որոշ թվով PD-L1 բացասական հիվանդ ունեցող որոշ հիվանդներ, ովքեր հիվանդության թողության համար ստացել են հակադեմ PD1 դեղորայք, կապված են եղել բիոմարկերի արտահայտման տարասեռության հետ, թե՞ կա իրական փոխկապակցվածություն: կենսանիշերի և արդյունավետության միջև: Անհրաժեշտ են հետագա հետազոտություններ
PD-L1 արտահայտության գնահատման լավագույն մեթոդը և արդյոք դա իսկական և արդյունավետ կանխատեսող կենսազանգիչ է ստամոքսային քաղցկեղի իմունոթերապիայում: Հեղինակները հայտնում են նաև ինտերֆերոն գամմա գենի արտահայտման նախնական արդյունքների մասին, որպես կենսաբանական նշաններ առաջնային հյուսվածքի վնասվածքի անկախ կանխատեսման համար: Եթե այս արդյունքը ստուգվի, դա կարող է օգնել հետագայում խուսափել իմունոհիստոքիմիայի հետ կապված որոշ խնդիրներից:
Հարցեր, որոնք հետագա մտածման կարիք ունեն
Իհարկե, Keynote-012- ի նման փոքր նմուշի թեստը անխուսափելիորեն որոշ խնդիրներ ունի: Նախ `անհասկանալի է` կա արդյոք փոխազդեցություն անցյալում ստացված քիմիաթերապիայի և պեմբրոլիզումաբի արդյունավետության միջև: Չնայած որոշ պատասխանող հիվանդներ նախքան պեմբրոլիզումաբը ստացել էին միայն առաջին կամ ավելի քիչ քիմիաթերապիա, պատասխանող հիվանդների մեծ մասը (63%) ստացել էին երկրորդ կամ ավելի հակաուռուցքային թերապիա: Ավելին, Keynote-012- ը նախնական կլինիկական փորձարկումների փոքր նմուշ է և այն չի կարող ներառվել ստամոքսային առաջադեմ քաղցկեղ ունեցող կարճ հիվանդների մեծամասնությունում, ինչը կարող է իմունոթերապիայի հետ կապված համեմատաբար դանդաղ արձագանքման տեմպեր և երբեմն կեղծիքներ առաջացնել:
Առաջընթացի արդյունքները դժվար թե համոզիչ լինեն: Մի քանի ընթացիկ կլինիկական փորձարկումներ փորձում են որոշել ստամոքսային քաղցկեղով հիվանդների օպտիմալ իմունոթերապիայի ժամանակային պատուհանը: Երկրորդ, չնայած տեսականորեն, ստամոքսային քաղցկեղով հիվանդներն անկայուն միկրոզոմներով պետք է ավելի հարմար լինեն իմունոթերապիայի համար, և
Keynote-012 փորձարկումում պեմբրոլիզումաբով բուժվող միկրոարբանյակային անկայունություն ունեցող հիվանդների միայն կեսն է պատասխանել: Ստամոքսային քաղցկեղի այս ենթատիպը կազմում է ստամոքսային քաղցկեղի ընդհանուր հիվանդների 22% -ը և արժանի է հետագա ուսումնասիրության: Վերջապես, անհրաժեշտ է մանրակրկիտ քննության առնել նաև այն պարամետրերը, որոնք գնահատում են ստամոքսային քաղցկեղի իմունոթերապիայի այս կլինիկական փորձարկման դրական արդյունքները: Keynote-012 փորձարկումներում հիվանդության ռեմիսիա ապրած հիվանդների համամասնությունն ավելի փոքր էր, քան RAINBOW- ի պակլիտաքսելով և համակցված ռամոլիզումաբով փորձարկումով: Իրականում, Keynote-012 թեստը բացասական է զուտ վիճակագրական սահմանումից: Հիվանդները, ովքեր արձագանքել են բուժմանը, զգալի առաջընթաց չեն արձանագրել առանց առաջընթացի գոյատևման և ընդհանուր գոյատևման: Ապագայում, շարունակական կլինիկական փորձարկումները նույնպես պետք է ուշադրություն դարձնեն այս խնդիրներին:
Կլինիկական փորձարկումները՝ կապված հակա-CTLA-4 և հակա-PD-1 բուժման հետ, շատ հաջող են եղել մելանոմայի դեպքում: Համեմատության համար, Keynote-012 փորձարկման արդյունքները մի փոքր լավատեսական են թվում: Այնուամենայնիվ, ամբողջ աշխարհում ստամոքսի քաղցկեղից մահացության տարեկան ցուցանիշը երեք անգամ գերազանցում է չարորակ մելանոմային, ուստի այս հետազոտության արդյունքները դեռևս շատ կարևոր են: Ստամոքսի քաղցկեղով հիվանդների մեծամասնության համար, ովքեր չունեն արդյունավետ բուժում, ընթացիկ բացահայտումները հուզիչ առաջին քայլն են հիվանդության երկարատև թողության հասնելու համար: Վերջին տարիներին իմունոթերապիայի տարածվածությունը ուռուցքաբանության ոլորտում շարունակում է աճել: Լանսետ Օնկոլը հրապարակել է. Keynote-012 հետազոտության նախնական արդյունքները, որոնք գնահատում էին PD-L1 ինհիբիտոր պեմբրոլիզումաբի արդյունավետությունը ստամոքսի առաջադեմ քաղցկեղով հիվանդների մոտ մայիսի 3-ին, որոնք մեծ ուշադրություն գրավեցին: Անգլիայի թագավորական Մարսդեն հիվանդանոցի պրոֆեսոր Էլիզաբեթ Սմիթը մեկնաբանեց հետազոտությունը, որը կարող է մեզ բերել որոշ մտքեր և ոգեշնչումներ:
Ստամոքսի առաջադեմ քաղցկեղի կանխատեսումը թույլ է, և մետաստատիկ հիվանդների 10-15% -ից պակաս կարող է գոյատևել ավելի քան 2 տարի: Trastuzumab- ը և ramoluzumab- ը ստամոքսային քաղցկեղով HER2- դրական հիվանդների երկրորդ գծի բուժման համար կարող են փոքր-ինչ բարելավել ընդհանուր գոյատևումը: Քանի որ ստամոքսային քաղցկեղի ոլորտում կան թերապևտիկ դեղամիջոցների ձախողման բազմաթիվ օրինակներ, թվում է, որ այդ դեղերը քիչ հաջողությունների են հասել: Ստամոքսային քաղցկեղի առաջադեմ բուժման այս ընթացիկ մարտահրավերներում, Keynote-012 ուսումնասիրությունը, որն իրականացվել է պրոֆեսոր Քեյ Մուրոյի և գործընկերների կողմից, ի սկզբանե ցույց է տվել դրական արդյունքներ `ցույց տալով, որ PD-L1 արգելակիչները ունեն հավանական բուժական նշանակություն ստամոքսի առաջադեմ քաղցկեղի դեպքում:
Keynote-012 ուսումնասիրության արդյունքները զարմանալի են
Keynote-012 ուսումնասիրության մեջ ստամոքսի առաջադեմ քաղցկեղով PD-L1 դրական հիվանդները ստացել են հակ-PD-1 հակամարմին pembrolizumab մինչև հիվանդության զարգացումը կամ անտանելի անցանկալի իրադարձությունները: Ուսումնասիրության արդյունքում ստամոքսային առաջադեմ քաղցկեղով հիվանդների ընդհանուր թվով 162 հիվանդ է կատարվել, որոնցից 65-ը (40%) դրական են արտահայտվել PD-L1 արտահայտման համար, և վերջապես 39 (24%) հիվանդներ ընդգրկվել են 1B փուլի այս միջազգային բազմակենտրոն ուսումնասիրության մեջ: Հետաքրքիր է, որ 17 հիվանդներից 32-ը (53%) ունեցել են ուռուցքի հետընթաց: Գնահատելի արդյունավետությամբ 8 հիվանդներից 36-ը (22%) հաստատել են մասնակի թողություն: Ռեմիսիայի այս մակարդակը համընկնում է այլ քաղցկեղների իմունոթերապիայի փորձարկումների արդյունքների հետ, միջին արձագանքման ժամանակը 40 շաբաթ է, իսկ հիվանդության թողություն ունեցող 4 հիվանդներից 36-ը (11%) հաշվետու ժամանակի դրությամբ չեն ցույց տվել հիվանդության առաջընթաց: Ինչպես սպասվում էր, 9 հիվանդներ (23%) ունեցել են իմունային անբարենպաստ իրադարձություններ: Իմունության հետ կապված անբարենպաստ իրադարձությունների պատճառով ոչ մի հիվանդ չի դադարեցրել բուժումը: Երկրորդ շարքի քիմիաթերապիայի փորձարկումներում հիվանդների 11% -30% -ի համեմատ արդյունքները շատ զարմանալի էին: Հաշվի առնելով այն փաստը, որ ստամոքսային քաղցկեղի վերջին միջազգային կլինիկական փորձարկումների գոյատևման արդյունքները ազդում են տարածաշրջանային տարբերությունների վրա, Kei Muro- ն և նրա գործընկերները նաև ապացուցեցին, որ Keynote-012 փորձարկումում ասիացի և ոչասիացի հիվանդների գոյատևումը նման է:
PD-L1- ի արտահայտությունը կարո՞ղ է կանխատեսել իմունոթերապիայի արդյունավետությունը:
Keynote-012 թեստի զննումը օգտագործում է իմունոհիստոքիմիա `PD-L1- ի արտահայտությունը հայտնաբերելու համար: Ուռուցքային բջիջներով, իմունային բջիջներով կամ այս երկու բջջային զանգվածներով հիվանդները պետք է արտահայտեն PD-L1- ի առնվազն 1% -ը `դատավարությանը մասնակցելու իրավունք ստանալու համար: Այնուհետև հեղինակը վերագնահատեց PD-L1- ի կարգավիճակը ՝ օգտագործելով տարբեր վերլուծություններ: Երկրորդ վերլուծության արդյունքները ցույց են տալիս, որ PD-L1- ի արտահայտումը իմունային բջիջներում, այլ ոչ թե ուռուցքային բջիջներում, կապված է ստամոքսային քաղցկեղի pembrolizumab- ի արդյունավետության հետ: Երկրորդ, բիոպսիայի 8 նմուշներից 35-ը, որոնք կարող էին գնահատվել, ունեցել են PD-L1 բացասական արդյունք: Այս արդյունքները ցույց են տալիս, ընդհանուր առմամբ, PD-L1 վերլուծության բարդությունը, հատկապես ստամոքսային քաղցկեղի համար բիոմարկետների գնահատումը: Այս շեղումը կարող է պայմանավորված լինել բուժումից հետո PD-L1- ի արտահայտման դինամիկ փոփոխություններով, գնահատման մեթոդների տարբերությամբ և ստամոքսային քաղցկեղի տարասեռությամբ: Հետևաբար, անհասկանալի է, թե անցյալում կլինիկական փորձարկումներ առանց բիոմարկերի զննումի ՝ որոշ թվով PD-L1 բացասական հիվանդ ունեցող որոշ հիվանդներ, ովքեր հիվանդության թողության համար ստացել են հակադեմ PD1 դեղորայք, կապված են եղել բիոմարկերի արտահայտման տարասեռության հետ, թե՞ կա իրական փոխկապակցվածություն: կենսանիշերի և արդյունավետության միջև: Անհրաժեշտ են հետագա հետազոտություններ
PD-L1 արտահայտության գնահատման լավագույն մեթոդը և արդյոք դա իսկական և արդյունավետ կանխատեսող կենսազանգիչ է ստամոքսային քաղցկեղի իմունոթերապիայում: Հեղինակները հայտնում են նաև ինտերֆերոն գամմա գենի արտահայտման նախնական արդյունքների մասին, որպես կենսաբանական նշաններ առաջնային հյուսվածքի վնասվածքի անկախ կանխատեսման համար: Եթե այս արդյունքը ստուգվի, դա կարող է օգնել հետագայում խուսափել իմունոհիստոքիմիայի հետ կապված որոշ խնդիրներից:
Հարցեր, որոնք հետագա մտածման կարիք ունեն
Իհարկե, Keynote-012- ի նման փոքր նմուշի թեստը անխուսափելիորեն որոշ խնդիրներ ունի: Նախ `անհասկանալի է` կա արդյոք փոխազդեցություն անցյալում ստացված քիմիաթերապիայի և պեմբրոլիզումաբի արդյունավետության միջև: Չնայած որոշ պատասխանող հիվանդներ նախքան պեմբրոլիզումաբը ստացել էին միայն առաջին կամ ավելի քիչ քիմիաթերապիա, պատասխանող հիվանդների մեծ մասը (63%) ստացել էին երկրորդ կամ ավելի հակաուռուցքային թերապիա: Ավելին, Keynote-012- ը նախնական կլինիկական փորձարկումների փոքր նմուշ է և այն չի կարող ներառվել ստամոքսային առաջադեմ քաղցկեղ ունեցող կարճ հիվանդների մեծամասնությունում, ինչը կարող է իմունոթերապիայի հետ կապված համեմատաբար դանդաղ արձագանքման տեմպեր և երբեմն կեղծիքներ առաջացնել:
Առաջընթացի արդյունքները դժվար թե համոզիչ լինեն: Մի քանի ընթացիկ կլինիկական փորձարկումներ փորձում են որոշել ստամոքսային քաղցկեղով հիվանդների օպտիմալ իմունոթերապիայի ժամանակային պատուհանը: Երկրորդ, չնայած տեսականորեն, ստամոքսային քաղցկեղով հիվանդներն անկայուն միկրոզոմներով պետք է ավելի հարմար լինեն իմունոթերապիայի համար, և
Keynote-012 փորձարկումում պեմբրոլիզումաբով բուժվող միկրոարբանյակային անկայունություն ունեցող հիվանդների միայն կեսն է պատասխանել: Ստամոքսային քաղցկեղի այս ենթատիպը կազմում է ստամոքսային քաղցկեղի ընդհանուր հիվանդների 22% -ը և արժանի է հետագա ուսումնասիրության: Վերջապես, անհրաժեշտ է մանրակրկիտ քննության առնել նաև այն պարամետրերը, որոնք գնահատում են ստամոքսային քաղցկեղի իմունոթերապիայի այս կլինիկական փորձարկման դրական արդյունքները: Keynote-012 փորձարկումներում հիվանդության ռեմիսիա ապրած հիվանդների համամասնությունն ավելի փոքր էր, քան RAINBOW- ի պակլիտաքսելով և համակցված ռամոլիզումաբով փորձարկումով: Իրականում, Keynote-012 թեստը բացասական է զուտ վիճակագրական սահմանումից: Հիվանդները, ովքեր արձագանքել են բուժմանը, զգալի առաջընթաց չեն արձանագրել առանց առաջընթացի գոյատևման և ընդհանուր գոյատևման: Ապագայում, շարունակական կլինիկական փորձարկումները նույնպես պետք է ուշադրություն դարձնեն այս խնդիրներին:
Anti-CTLA-4 և anti-PD-1 բուժումների հետ կապված կլինիկական փորձարկումները շատ հաջող են անցել մելանոմայում: Համեմատության համար, Keynote-012- ի փորձարկման արդյունքները կարծես թե փոքր-ինչ լավատեսական են: Այնուամենայնիվ, ամբողջ աշխարհում ստամոքսային քաղցկեղի տարեկան մահացությունը երեք անգամ գերազանցում է չարորակ մելանոման, ուստի այս ուսումնասիրության արդյունքները դեռ շատ կարևոր են: Ստամոքսային քաղցկեղով հիվանդների մեծամասնության համար, ովքեր չունեն արդյունավետ բուժում, ներկայիս արդյունքները հուզիչ առաջին քայլն են հիվանդության երկարաժամկետ ռեմիսիային հասնելու ուղղությամբ:
