Ոչ փոքր բջիջների թոքերի քաղցկեղ և ուղեղի մետաստազ
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the ուռուցք մեխանիզմ:
Երկրորդ սերնդի ALK ինհիբիտորները ավելի լավ են վերահսկում ներգանգային վնասվածքները, բայց դրանք անհամապատասխան են, ինչը մեզանից պահանջում է ուսումնասիրել բուժման այլ տարբերակներ: Այս հոդվածը վերանայում է ALK- ի դերին CNS- ի մետաստազներում, ներգանգային վնասվածքների ALK- ի նպատակային թերապիայի և ընթացիկ բուժումներին դիմադրողականության մեջ:
Արյան-ուղեղի արգելքի դերը
Արյան-ուղեղի արգելքը պաշտպանում է ուղեղը թունավոր նյութերի ներթափանցումից, բայց նաև դժվարացնում է համակարգային դեղորայքի հասնել ուղեղի պարենխիմա: Արգելափակման տեսանկյունից, արյան ուղեղի արգելքը ունի մի քանի առանձնահատկություններ. Օրինակ, էնդոթելիի բջիջների և բարդ օժանդակ կառույցի, ներառյալ պերցիտների և աստրոցիտների շարունակական սերտ կապը կարող է կարգավորել արյան ուղեղի արգելքը պարաքրինային թափանցելիության միջոցով. բարձր դիմադրություն, մոտավորապես 100 անգամ ավելի ծայրամասային մազանոթներից, որ ընտրովիորեն արգելափակում են որոշ բևեռային մոլեկուլներ:
Համակարգային բուժման մի մասը, որն անցնում է արյան ուղեղի արգելքը, արտաքսվում է արտահոսք տեղափոխողների կողմից: Արտահոսքի ամենատարածված փոխադրողներն են P- գլիկոպրոտեինները, 1-6, բազմադեղակայուն սպիտակուցը, ABCG2:
In the case of metastasis, the integrity of the blood-brain barrier is impaired. At this time, the vascular structure there is more like the vascular structure of the tumor-originating tissue, and the damaged tight junction appears as a highly permeable vasculature. Strategies for increasing the permeability of the blood-brain barrier include physically destroying its barrier through radiotherapy, hypertonic agents, high-intensity beam ultrasound, and bradykinin analogs.
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
ALK- ի վերադասավորում
ALK գենի հետ կապված տեղափոխումները կարելի է գտնել NSCLC- ի մոտ 2-7% -ի մեջ, ամենատարածվածը EML4-ALK փոխատեղումն է: Վերադասավորումը հանգեցնում է autofosphorylation- ի և ALK- ի շարունակական ակտիվացմանը `դրանով իսկ ակտիվացնելով RAS և PI3K ազդանշանային կասկադը (տես ներդիր): RAS- ի ակտիվացումը կարող է հանգեցնել ուռուցքի ավելի ագրեսիվ բնութագրերի և ավելի վատ կլինիկական կանխատեսման:
ALK rearrangement of ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղ targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
EGFR մուտացիաներով հիվանդների նման, ALK-ի վերադասավորում ունեցող հիվանդները կարող են լինել ավելի երիտասարդ, ավելի քիչ ծխել կամ չծխել, քան վայրի տիպի հիվանդները, և գրեթե բոլորը ադենոկարցինոմայի տիպի NSCLC են:
Մի քանի ուսումնասիրություններ գնահատել են NSCLC- ում ALK- ի վերադասավորման կանխատեսման նշանակությունը, բայց արդյունքները խառն են: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ ALK- ի վերադասավորված NSCLC- ն 5 անգամ կրկնապատկում է հիվանդության առաջընթացի կամ կրկնության ռիսկը և նպաստում բազմաթիվ մետաստազների: ԱԼԿ վերադասավորմամբ հիվանդների մոտ ախտորոշվելիս ավելի շատ մետաստազներ կան, իսկ պերիկարդիում, պլեվրաում և լյարդում մետաստազների առաջացման ռիսկն ավելի մեծ է: Կան նաև ուսումնասիրություններ, որոնք պնդում են, որ ALK- ի վերադասավորումը և վայրի տիպի հիվանդները նման են ռեցիդիվի, հիվանդությունից զերծ մնալու և ընդհանուր գոյատևման առումով. կան նաև ուսումնասիրություններ, որոնք ցույց են տալիս, որ ALK- ի վերադասավորումը բարելավում է ընդհանուր գոյատևումը I-III NSCLC հիվանդների շրջանում:
Ինչ վերաբերում է այն հանգամանքին, թե արդյոք ALK- ի վերադասավորումը NSCLC- ն ավելի հավանական է տեղափոխել ուղեղ, տվյալները խիստ փոփոխական են: Ուսումնասիրությունները պարզել են, որ NSCLC ուղեղի մետաստազներով հիվանդների 3% -ը կարող է տեսնել ALK- ի տեղափոխում, իսկ 11% -ը `ուժեղացում: Այս ուսումնասիրությունը ցույց է տալիս, որ մետաստազիայի մեջ ALK գենի կրկնօրինակված քանակը հակված է աճելու, ինչը կարող է պայմանավորված լինել մետաստազի ընթացքում ALK- ի տեղափոխման ուռուցքային բջիջների ընտրովի առավելությամբ:
Կրիզոտինիբի դերը ուղեղի մետաստազիայում
Pfizer- ի կրիզոտինիբը փոքր մոլեկուլի արգելակիչ է, որը հաստատվել է ԱՄՆ Սննդի և դեղերի վարչության (FDA) կողմից ALK- ի վերադասավորման առաջընթացի համար NSCLC, որի նպատակն է ALK, MET և ROS թիրոզին kinases: Արգելակելով ALK և MET թիրոզին kinases, crizotinib- ը կարող է արգելակել ակտիվացված ALK- ի թիրոզինի ֆոսֆորիլացումը:
A number of studies including comparing crizotinib with standard chemotherapy regimens for patients with advanced progressive ALK rearranged NSCLC have shown that the former has better progression-free survival, tumor efficiency, and overall quality of life. Other studies have shown that the overall objective intracranial effective rate and disease control rate of crizotinib at 12 weeks were 18% and 56%, respectively; the median time of intracranial progression after application of this drug in previously untreated patients was 7 Months. The control of intracranial lesions at 12 weeks was close to that of systemic lesions.
Նախկինում ներգանգային ճառագայթային թերապիա անցած հիվանդների ընդհանուր արդյունավետությունն ու վերահսկողության տևողությունը բարելավվել են: Ընդհանուր ներգանգային արդյունավետ տեմպը 33% էր, 12 շաբաթվա ընթացքում հիվանդության վերահսկման մակարդակը `62%, իսկ առաջընթացի միջին ժամանակը` 13.2 ամիս: Կարևոր է, որ հիվանդները, ովքեր շարունակում են օգտագործել կրիզոտինիբը, առաջընթաց ունեն, բայց նրանց ընդհանուր գոյատևման ժամանակը ավելի երկար է, քան նրանք, ովքեր առաջընթացի ընթացքում չեն շարունակել օգտագործել դեղը:
Վերջերս, crizotinib- ը, որպես առաջին գծի բուժման 3-րդ փուլի փորձարկում, ընդգրկել է 79 հիվանդների, ովքեր նախկինում ենթարկվել էին ճառագայթային բուժման ուղեղի մետաստազների համար և գտել, որ ներգանգային պրոգրեսիայի միջին ժամանակը համարժեք է քիմիաթերապիայի խմբին: Այս ուսումնասիրության կարևոր կետն այն է, որ բոլոր հիվանդները նախ ենթարկվել են ռադիոթերապիայի բուժմանը, և նախորդ ՊՐՈՖԻԼ ուսումնասիրությունը ցույց է տվել, որ ճառագայթային թերապիան կարող է բարելավել արդյունավետությունը և, հետևաբար, չափազանց ընդգծել է միայն կրիզոտինիբով առաջացած ներգանգային ազդեցությունը:
ALK- ի վերադասավորման ուղեղի մետաստազիայի վերաբերյալ հարակից գիտելիքները գալիս են դեպքերի հաշվետվություններից և կլինիկական փորձարկումների ենթախմբի վերլուծությունից: Այս տվյալները վերլուծելիս կարևոր է դատել հիվանդների բնութագրերը, ինչպես նկարագրված է դեպքի զեկույցում, քանի որ շատ ուսումնասիրություններ ներառել են տարբերություններ առանց տարբերակման. տարբեր հետագա գործողություններ: Երկրորդ սերնդի ALK ինհիբիտորների ուսումնասիրության մեջ անհրաժեշտ է նաև տարբերակել `արդյո՞ք նախկինում օգտագործվել է կրիզոտինիբ:
Տվյալները ցույց են տալիս, որ կրիզոտինիբի ներգանգային արդյունավետությունը տատանվում է: Շատ հիվանդներ ցույց են տալիս արտաբջջային վնասվածքների մասնակի և ամբողջական հեռացում, բայց CNS ուռուցքներն առաջընթաց են ապրել, ուստի անհրաժեշտ է անցնել քիմիաթերապիա կամ դիտարկել u
երկրորդ սերնդի դեղերի se.
Չնայած կրիզոտինիբն ընդհանուր առմամբ արդյունավետ է, բուժման ընթացքում ALK- ով վերադասավորված NSCLC ունեցող հիվանդների մեծ մասը դեռ կունենա մետաստազներ կամ առաջընթաց: Վաղ ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ CNS- ը հիվանդության գրեթե կեսի մոտ կրիզոտինիբով բուժման ընթացքում բուժման ձախողման հիմնական տեղն է: Վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ CNS- ի բուժման ձախողումը նկատվում է հիվանդների 70% -ի մոտ: Դա պայմանավորված է կրիզոտինիբի CNS- ի թույլ թափանցելիությամբ, բայց նաև սահմանափակ պասիվ դիֆուզիայից և P- գլիկոպրոտեինների ակտիվ պոմպից:
Ուսումնասիրությունը պարզել է գլխուղեղի ողնաշարի հեղուկում թմրամիջոցների կոնցենտրացիան կրիզոտինիբով բուժման ընթացքում ALK- ի վերադասավորված թոքերի քաղցկեղի գլխուղեղի մետաստազներով հիվանդների մոտ. 0.617 նգ / մլ, մինչդեռ շիճուկի կոնցենտրացիան 237 նգ / մլ է: CNS- ի վրա հիմնված վնասվածքների առաջընթացի բացատրությունն այն է, որ մետաստազի գործընթացն ավելի ագրեսիվ է, քան առաջնային ուռուցքը, կամ crizotinib- ին կապող տիրույթի մուտացիաները:
Երկրորդ սերնդի ALK ինհիբիտորների դերը գլխուղեղի մետաստազիայում
Novartis- ի ցերիտինիբը երկրորդ սերնդի ALK- հատուկ թիրոզին kinase արգելակիչն է, որը հաստատված է FDA- ի կողմից, և նպատակաուղղված է նաև IGF-1R- ին, ինսուլինի ընկալիչին և ROS1- ին: Այլ ուղիների միջոցով ցերիտինիբը խանգարում է ALK ավտոֆոսֆորիլացիային և ներքևում գտնվող STAT3 ուղուն: Փուլ 1 ուսումնասիրության արդյունքում առանց կրիզոտինիբի հիվանդների արդյունավետ մակարդակը կազմել է 62%: Հաշվի առնելով այդ, մշակվում և իրականացվում են 2 փուլային XNUMX ուսումնասիրություններ:
Roche's alectinib- ն արդեն ստացել է FDA- ի հաստատումը `բուժման ոլորտում առաջընթաց գրանցելու համար: Ուսումնասիրությունները պարզել են, որ ALK վերադասավորված NSCLC ունեցող հիվանդների մոտ, ովքեր չեն բուժվել կրիզոտինիբով, ալեկտինիբի արդյունավետ մակարդակը 93.5% է (43/46 դեպք), և ներկայումս ընթանում է համապատասխան փուլ 3-ի ուսումնասիրությունը:
Նախակլինիկական դեղաբանության ուսումնասիրություններն արդեն ցույց են տվել, որ ալեկտինիբն ունի ավելի լավ CNS դեղերի թափանցելիություն, քան կրիզոտինիբը, իսկ դեղամիջոցների CNS դեղերի կոնցենտրացիան շիճուկի կոնցենտրացիայի 63-94% -ն է: Դա կարող է լինել այն պատճառով, որ ալեկտինիբը տարբերվում է կրիզոտինիբից և ցերիտինիբից, P գլիկոպրոտեինը դրա վրա ազդեցություն չունի և չի կարող ակտիվորեն արտազատվել ներգանգային միջավայրից:
Կրիզոտինիբակայուն հիվանդների ուսումնասիրության ընթացքում ներառված 21 հիվանդներից 47-ը եղել են ուղեղի ասիմպտոմատիկ մետաստազներ կամ գլխուղեղի մետաստազներ ունեցող հիվանդներ, բայց բուժում չունեն, 6 հիվանդները լրիվ ռեմիզի են ձեռք բերել ալեկտինիբից հետո, 5-ը ՝ մեկ մասնակի թողության, իսկ ութ հիվանդներ ունեցել են կայուն ուռուցքներ:
Այս ուսումնասիրության արդյունքում 5 հիվանդներ ենթարկվել են գլխուղեղի ողնաշարի հեղուկի չափումներին և պարզել, որ շիճուկի և գլխուղեղի ողնաշարի հեղուկի չկոնյուգացված թմրանյութերի կոնցենտրացիայի միջև գծային կապ կա: Ենթադրվում է, որ գլխուղեղի ողնաշարի հեղուկում ամենացածր կոնցենտրացիան 2.69 նմոլ / լ է, ինչը գերազանցում է նախկինում հաղորդված ALK արգելակների կես արգելակիչ կոնցենտրացիան: Ուսումնասիրության երկրորդ փուլում 14 հիվանդներ, ովքեր չեն ստացել կրիզոտինիբ բուժվել են ալեկտինիբով, իսկ 9 հիվանդներ ողջ են մնացել առանց պրոգրեսիայից ավելի քան 12 ամիս:
FDA- ի կողմից հաստատված ևս մեկ բեկումնային բուժում `ARIAD Pharmaceuticals- ի բրիգատինիբը ոչ միայն խանգարում է ALK- ին, այլ նաև նպատակաուղղված է EGFR- ին և ROS1- ին: Դեղամիջոցի վերաբերյալ ուսումնասիրությունը պարզել է, որ կրիզոտինիբակայուն հիվանդներից 16-ը դեղը սկսելիս արդեն ունեցել են ներգանգային մետաստազներ, իսկ այս 4 հիվանդներից 5-ը դեղամիջոց ընդունելուց հետո ցույց են տվել պատկերացում: արդյունավետ
Քիչ ուսումնասիրություններ կան առաջին և երկրորդ սերնդի թիրոզին կինազայի ինհիբիտորների CNS գործունեության վերաբերյալ, բայց կան բազմակենտրոն պատահականացված 3-րդ փուլի փորձարկումներ:
ALK ինհիբիտորների դերը պիալ մետաստազիայում
ALK- ի վերադասավորման վնասվածքներում պիալ մենինգեի մետաստազիայի վերաբերյալ քիչ ուսումնասիրություններ կան, ընդհանուր վատ կանխատեսման և թերապևտիկ ազդեցությունը քանակական գնահատելու դժվարության պատճառով: Որոշ մարդիկ ուսումնասիրել են NSCLC պիալ մենինգեի մետաստազիայի 125 դեպք և պարզել, որ ուղեղի ամբողջական ռադիոթերապիայի (WBRT) հետո ընդհանուր գոյատևումը չի բարելավվել, բայց ենթարախնոիդային քիմիաթերապիայից հետո գոյատևման ժամանակը ավելի երկար է:
Հետխուզական վերլուծության 149 դեպքերի NSCLC pial meningeal metastasis բարելավվել է հիվանդների ընդհանուր գոյատևումը ենթարախնոիդ քիմիաթերապիայից, EGFR ինհիբիտորներից և WBRT- ից հետո: Քիչ չեն նաև դեպքերի դեպքերը, որոնք ցույց են տալիս, որ ALK- ով վերադասավորված պալարային meningeal metastases ունեցող հիվանդների մոտ բարելավել են crizotinib- ով հիվանդների մոտ ներգանգային վնասվածքները, ինչպես նաև metotrexate- ի ենթաարխնոիդային օգտագործումը: Բայց տվյալները սուղ են, և չի կարելի եզրակացություն անել:
Երկրորդ սերնդի այլ դեղամիջոցների դերը պալարային meningeal metastasis- ում դեռևս համոզիչ չէ, բայց ներկայումս օգտագործվող ներգանգային քիմիաթերապիայի ռեժիմը `գումարած alectinib կամ tyrosine kinase inhibitor- ները, թվում է, ամենաարդյունավետն են:
Հակահարված ՝ թիրոզին կինազի ինհիբիտորների դիմադրության դեմ
Կրիզոտինիբով շատ հիվանդների մոտ ձեռք է բերվել ձեռք բերված դիմադրություն, և շատերն առաջացել են ԿՆՀ-ում: Կրիզոտինիբի ներգանգային ազդեցությունը ուժեղացնելու փորձը դոզայի աճն է: Որոշ դեպքերի զեկույցներում ստանդարտ ռեժիմում կրիզոտինիբի մեկ դոզան ավելացել է 250 մգ-ից մինչև 1000 մգ; ոմանք զուգորդվել են այլ դեղամիջոցների հետ, մինչդեռ crizotinib- ը հասցվում է 600 մգ:
Դոզան ավելացնող օգտագործման դեպքում ազդեցությունը որոշակիորեն բարելավվել է. Սրա բացատրությունն այն է, որ կրիզոտինիբը մեծ դոզա ունի, և դեղերի համադրությունը բարելավում է ALK- ի վերադասավորման ուռուցքների արդյունավետությունը այլ դեղամիջոցների համար:
Ներկայիս երկրորդ սերնդի ALK ինհիբիտորների ՝ սերիիտինիբը, ալեկտինիբը և բրիգաթինիբը ունեն առավելագույն արդյունավետ 58-70%: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ երկրորդ սերնդի թիրոզին կինազի ինհիբիտորները դիմացկուն դարձնող որոշակի մուտացիաներ կարող են թիրախավորվել թիրոզին կինազի այլ ինհիբիտորների կողմից:
Կա ապացույց, որ EML4-ALK- ի միաձուլումը կապված է Hsp90- ի հետ, որը կարևոր դեր է խաղում շատ ուռուցքների աճի մեջ: ALK վերադասավորումը NSCLC բջիջները, ինչպիսիք են ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 և այլ դեղամիջոցներ, կարող են առաջացնել ապոպտոզ և ուռուցքի նահանջ ՝ ALK միաձուլման սպիտակուցի քայքայման միջոցով:
Կրիզոտինիբի գումարած IPI-504- ի համակցված թերապիան արդեն կարող է հասնել ուռուցքի հետընթացի շատ հետաքրքիր ազդեցության: Բացի այդ, կրիզոտինիբակայուն ուռուցքային բջիջները նույնպես ցուցաբերել են կայուն զգայունություն Hsp90 ինհիբիտորների նկատմամբ: Ներկայումս կան կապված Փուլ 1-ի և 2-րդ փուլի փորձարկումներ:
Կրիզոտինիբի դիմադրությունը հաղթահարելու համար նախատեսվում են նաև հոսանքն ի վար կամ այլ ակտիվացման ուղիներ: Օրինակ, կան mTOR, PI3K, IGF-1R և այլն հարակից ուսումնասիրություններ: Հաջորդ սերնդի հաջորդականության տեխնոլոգիան ակնկալվում է մշակել այլ հակաթմրանյութային տեխնոլոգիաներ և հետագա փորձեր ցիկլինից կախված կինազների, ավրորա կինազների և էպիգենետիկ կարգավորիչների դեմ:
Կարգավորեք ALK- ի արգելակիչները `բարելավելու նրանց ԿՆՀ-ի թափանցելիությունը կամ ակտիվությունը
Երկրորդ սերնդի ALK– ի յուրահատուկ հատկություններով արգելակիչները կարող են անցնել արյան ուղեղի արգելքը ՝ այդպիսով ընտրովի լուծելով CNS– ի ներսում դոզայի ավելացման խնդիրը: Մկնիկի մոդելում ուղեղի X-396- ի թափանցելիությունը համարժեք է կրիզոտինիբին, X-396- ը տեսականորեն կարող է հասնել գլխուղեղի ողնաշարի հեղուկի կես արգելակիչ կոնցենտրացիայի ավելի քան չորս անգամ, իսկ գլխուղեղի ողնաշարի հեղուկում կրիզոտինիբի կոնցենտրացիան `դա կեսն է: արգելակման կես կոնցենտրացիան: X-396- ի բարձր արդյունավետությունը կարող է զուգակցվել ջրածնի իոնների և նույն խտության ներգանգային ազդեցության հետ, երբ զուգակցվում է ALK- ի հետ:
X-396- ը ներկայումս անցնում է կլինիկական փորձարկումներ `գնահատելու համար, արդյոք դա կլինիկական արդյունավետ է: Երկրորդ սերնդի այլ դեղամիջոցների կառուցվածքը նման է X-396- ի, և աճել է նաև դեղամիջոցների գլխուղեղի ողնաշարի հեղուկ-պլազմա համակենտրոնացման հարաբերակցությունը, ինչը ավելի լավ ազդեցություն կունենա ներգանգային ուռուցքների վրա:
Տեսականորեն, կան CNS- ի թափանցելիությունը բարձրացնելու եղանակներ `մոլեկուլային ծավալը նվազեցնելով, ճարպի լուծելիությունը մեծացնելով և փոփոխելով այն, որպեսզի խուսափեն արյան հոսքի սպիտակուցներին արյան ուղեղի արգելքը կապելուց: Alectinib- ն ունի CNS- ի ուժեղ թափանցելիություն `P գլիկոպրոտեինին թույլ կապելու պատճառով: Երկրորդ սերնդի մեկ այլ ALK ինհիբիտոր PF-06463922 նախատեսված է խուսափելու դրա արտահոսքից արյան ուղեղի արգելքի և ուռուցքի մակերևույթում և հատուկ բարձրացնել ԿՆՀ-ի և ուռուցքի թափանցելիությունը: Սկզբունքն այն է
նվազեցնել մոլեկուլային քաշը, ավելացնել ճարպի լուծելիությունը, փոխել է ջրածնային կապերի քանակը:
Կարգավորեք արյան ուղեղի արգելքը `թափանցելիությունը մեծացնելու համար
Թմրամիջոցների գլխուղեղային հեղուկի կոնցենտրացիան բարձրացնելու մեկ այլ լուծում է արյան ուղեղի արգելքի թափանցելիության բարձրացումը: Ինչպես արդեն նշվեց ավելի վաղ, արյան ուղեղի արգելքը պասիվ և ակտիվ դեր ունի. P գլիկոպրոտեինը հիմնական գործոնն է, որը ակտիվորեն հեռացնում է նյութերը: Հետեւաբար, լուծումներից մեկը դեղամիջոցի հետ P գլիկոպրոտեինի կապակցումը զսպելն է:
Մկնիկի մոդելում էլակրիդարի ավելացումը կարող է 70 ժամ հետո կրիզոտինիբի ներգանգային կոնցենտրացիան հասցնել 24 անգամ, իսկ պլազմայի կոնցենտրացիան նորմալ է, ինչը կարող է պայմանավորված լինել ներգանգային կլանման հագեցվածությամբ: Քանի որ դեղերի համակցված ազդեցությունը լավ է, պետք է հաշվի առնել մարդու փորձարկումները, և ուշադրություն պետք է դարձնել ուսումնասիրությանը ՝ ցերիտինիբի և այլ դեղամիջոցների հետ համատեղ:
Հետազոտության մեկ այլ ուղղություն կենտրոնանում է վազոակտիվ կինինի վրա, ինչպիսին է կինին անալոգերի կիրառումը պրոստագլանդինների և ազոտի օքսիդի միջոցով արյան ուղեղի արգելքը կարգավորելու համար: Կենդանիների վրա կատարված փորձերը ցույց են տվել, որ այս ռեժիմը կարող է մեծացնել թմրանյութի CNS ընդունումը և բարձրացնել ընդհանուր գոյատևումը: Վազոակտիվ կինինը, որը զուգորդվում է ALK– ի ինհիբիտորներով, կարող է մեծացնել ներգանգային մարմինը և քանակապես ուսումնասիրել գլխուղեղի ողնաշարի հեղուկի նմուշառման կամ կլինիկական կանխատեսման միջոցով:
Ուռուցքի միկրո միջավայրի ճշգրտում
Էական ապացույցները ցույց են տվել, որ ուռուցքային մետաստատիկ բջիջները, ամենայն հավանականությամբ, ներխուժում են աննորմալ միկրո միջավայրեր, ինչպիսիք են արյան անոթները, ավշային անոթները և արտաբջջային մատրիցը: Այս աննորմալ միկրո միջավայրը մեծացնում է ուռուցքի առաջընթացը, մետաստազը և բուժման դիմադրությունը, ինչը հատկապես կարևոր է ավելի շատ մետաստազների հանգեցնող մուտացիաների համար:
Տեսություններից մեկն այն է, որ առողջ հյուսվածքի ֆիզիոլոգիական վիճակի նորմալացումը կարող է բարելավել հիվանդի կանխատեսումը: Նորմալացման հիմնական նպատակներից մեկը անոթային խանգարված կառուցվածքի հետ գործ ունենալն է: Այս արյան անոթների անոթային պերֆուզիան կրճատվում է, ինչը նվազեցնում է թմրանյութը հասնելով նպատակային հյուսվածքին և առաջացնում տեղական հիպոքսիա: Հիպոքսիան ոչ միայն մեծացնում է ուռուցքի առաջընթացը և մետաստազը, այլ նաև ուռուցքային ինվազիվության նշան է և նվազեցնում է թթվածնից կախված բուժման հետևանքները, ինչպիսիք են ռադիոթերապիան:
VEGF inhibitors have been used to reduce disordered angiogenesis and restore the vascular microenvironment. In the mouse glioblastoma model, the VEGF inhibitor bevacizumab reduces hypoxia and enhances the effect of radiotherapy. This type of benefit can also be seen in cytotoxicity treatment when blood vessels are normalized, but no studies have been conducted on the combination of ALK and VEGF inhibitors.
ALK- ը վերադասավորում է NSCLC միջին ուղեղի ճառագայթային թերապիայի դերը
ALK- ի վերադասավորմամբ ուռուցք ունեցող հիվանդների տարիքը համեմատաբար ցածր է, ինչը հանդիսանում է հիմնական խնդիրներից մեկը, որը պետք է դիտարկել ներգանգային վնասվածքները բուժելիս, քանի որ շատ հիվանդներ դեռ աշխատում են, ունեն փոքր երեխաներ և պետք է հոգ տանեն իրենց ընտանիքի մասին: Սա պահանջում է ճանաչողական գործառույթների, հատկապես կարևոր ճանաչողական գործառույթների պաշտպանություն:
ALK– ի ինհիբիտորների հայտնաբերմամբ այս հիվանդների գոյատևման տևողությունը հաշվարկվել է տարիներ շարունակ, և առաջնահերթությունը պետք է տրվի երկարաժամկետ վերահսկմանը ՝ նվազագույն երկարաժամկետ կողմնակի ազդեցություններով: ALK- ի վերադասավորված NSCLC ունեցող հիվանդները երկարատև գոյատևում են, նույնիսկ եթե ունեն ուղեղի մետաստազներ, ինչը փոխում է բուժման նպատակը պարզ պալիատիվից դեպի կյանքի որակը և հիվանդների ճանաչողական գործառույթը պահպանելը:
Երկարատև գոյատևման ժամանակի պատճառով ավելի փոքր մետաստազներ ունեցող հիվանդներին խստորեն խորհուրդ է տրվում հաշվի առնել ստերեոտակտիկ ռադիովիրաբուժությունը, քանի որ WBRT- ը կկործանի հիշողության ձևավորումը և տեղեկատվության հետ կանչումը: Այնուամենայնիվ, գլխուղեղի ցրված մետաստազը դեռ պահանջում է WBRT, ինչը կարող է առիթ լինել վնասված արյան ուղեղի արգելքը օգտագործելու և միաժամանակ նպատակային դեղեր կիրառելու համար ՝ գլխուղեղի ողնաշարի հեղուկի կոնցենտրացիան բարձրացնելու համար:
Քրիզոտինիբի կողմնակի ազդեցությունների մասին ճառագայթային թերապիայի հետ համատեղ քիչ տվյալներ կան: Այդ պատճառով, ներգանգային վնասվածքների համար կրիզոտինիբ ստացող հիվանդները պետք է դադարեցնեն դեղը առնվազն 1 օր ՝ նախքան ռադիոթերապիան: Որոշ հիվանդների մոտ կրիզոտինիբը կրկին օգտագործվել է գլխուղեղի ճառագայթային բուժումից հետո, և պարզվել է, որ կրիզոտինիբը դեռևս արդյունավետ է ռադիոթերապիայի ավարտից հետո արտաբորբոքային վնասվածքների համար, ինչը նույնպես համահունչ է ռենտգենաբուժությունից առաջ դեղերի CNS- ի ցածր թափանցելիությանը:
Ուսումնասիրությունները հաղորդել են, որ ուղեղի մետաստազներով ALK վերադասավորմամբ հիվանդների մոտ ռադիոթերապևտից հետո գոյատևման զգալիորեն ավելի երկար ժամանակ կա, քան ALK վայրի տիպով հիվանդների: Դա կարող է պայմանավորված լինել արյան ուղեղի արգելքի թափանցելիության բարձրացմամբ և P-glycoprotein- ի արտահայտման նվազեցմամբ ՝ ռադիոթերապիայի արդյունքում մի քանի շաբաթ անց: Չնայած կոմբինացված թերապիայի կողմնակի ազդեցությունների ռիսկի մեծացմանը `ավելի հեշտ է կատարել համակցված թերապիայի ուսումնասիրություններ` ALK- ի ինհիբիտորների ավելի քիչ կողմնակի ազդեցություններով, և ռադիոթերապիայի արդյունքում ուժեղ թափանցելիությունը կարող է նորից թիրախավորվել:
Ընդգծման կետը նպատակային թերապիայի և ճառագայթային թերապիայի հաջորդականությունն է: Տարբեր հարակից ուսումնասիրություններ ցույց են տվել, որ ALK- ի ինհիբիտորները կարող են օգուտ քաղել շարունակական կիրառությունից, բայց տարբեր ALK- ինհիբիտորների համեմատություն չկա: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ կրիզոտինիբի օգտագործումը WBRT- ից հետո կարող է նաև բարելավել ներգանգային վնասվածքների վերահսկումը: Ամփոփելով, տվյալները ցույց են տալիս, որ ԱԼԿ-ինհիբիտորները կարող են առաջարկվել ճառագայթային բուժումից հետո և կարող են բարելավել դեղերի արդյունավետությունը:
Ուղեցույցներ և ապագա ուղղություններ
Առաջընթացի կամ գլխուղեղի մետաստազիայի դեպքում անհրաժեշտ է հաշվի առնել ուռուցքաբանության, ճառագայթային թերապիայի, նյարդավիրաբուժության և այլնի բազմաբնույթ քննարկումներ: Քաղցկեղի բուժման ազգային համապարփակ ցանցը խորհուրդ է տալիս, որ ուղեղի ասիմպտոմատիկ մետաստազներով հիվանդները պետք է օգտագործեն միայն կրիզոտինիբ: Ներգանգային վնասվածքների առաջընթացի համար պետք է հաշվի առնել SRS- ը կամ WBRT- ն ախտանիշների առկայության դեպքում, որին հաջորդում է ALK- ինհիբիտորների կիրառումը: Եթե վնասվածքը հնարավոր է բուժել SRS- ով, պետք է հաշվի առնել ուղեղի ամբողջական ռադիոթերապիան խուսափելը, որպեսզի չազդեն ճանաչողական գործառույթի վրա:
Ուղեցույցները խորհուրդ են տալիս, որ կրիզոտինիբը կամ ցերիտինիբը դեռ կարող են օգտագործվել ասիմպտոմատիկ առաջընթաց ունեցող հիվանդների մոտ: Դեպքերի զեկույցները ցույց են տալիս, որ առանց պրոգրեսիայի գոյատևման տևողությունը տատանվում է կրիզոտինիբի և ճառագայթային թերապիայի միջև ճառագայթաբուժությունից հետո: Երկրորդ սերնդի ALK ինհիբիտորների արդյունավետությունը պետք է խրախուսի կլինիկական բժիշկներին օգտագործել այդ դեղերը, քանի որ հիվանդությունը զարգանում է ՝ ներգանգային բուժումն ուժեղացնելու համար:
Due to the high probability of intracranial relapse when applying ALK inhibitors, frequent MRI examinations are required after radiotherapy to assess the progress of metastases. For WBRT-treated metastases, it is recommended to perform MRI every 3 months. Of course, ALK rearrangements will benefit from it.
Եթե մետաստազն ավելի է սրվում, կլինիկական բժիշկը պետք է փոխի օգտագործված ALK արգելակիչը, և եթե ախտանիշներ հայտնվեն, դրանք պետք է նորից ճառագայթահարվեն. ռիսկի և օգուտի հարաբերակցության տեսանկյունից, նրանք դեռ նախընտրում են վերամշակվել: ALK- ի վերադասավորված ներգանգային վնասվածքների դեպքում, եթե ճառագայթային թերապիան գումարած ALK- ի ինհիբիտորները զարգանում են, pemetrexed- ի համադրությունը լավագույն տարբերակն է թվում:
ALK- ի նպատակային ինհիբիտորների ձևափոխումը `ընդհանուր թմրամիջոցների դիմադրությունը հաղթահարելու, ԿՆՍ-ի նկատմամբ նրա թափանցելիությունը ուժեղացնելու և նպատակին հասնելուց հետո բարելավելու դրա կապող ուժն ու ազդեցությունը, այս առումով ավելի ու ավելի շատ հետազոտություններ: Մոտ ապագայում այս դեղերի կոնցենտրացիան ԿՆՀ-ում կլինի ավելի բարձր և կարող է կիրառվել հաջորդաբար, երբ հայտնվում է ներգանգային դեղամիջոցների դիմադրություն:
ԴՆԹ-ի փորձարկման մատչելի տեխնիկայի ավելացման հետ մեկտեղ հիվանդներին կարող է առաջարկվել կրկնել բիոպսիաները `դրանց առաջընթացի ընթացքում գնահատելու համար թմրանյութերի դիմադրության մեխանիզմը, ինչը կուղղորդի առավել արդյունավետ արդյունավետ թիրոզին-կինազի ինհիբիտորների կլինիկական կիրառումը:
Եզրափակում
Բոլոր քաղցկեղների ուղեղի մետաստազիայի մակարդակն աճում է: Արդյունավետությունը բարձրացնելու ծրագրերից մեկը հոդված պատրաստելն է հատուկ քաղցկեղների գենետիկ աննորմալությունների մասին, ինչպիսիք են ALK- ի վերադասավորումը: Հիվանդների w
ALK- ի վերադասավորված թոքերի քաղցկեղով, crizotinib- ը ցույց է տվել, որ գերազանցում է ստանդարտ քիմիաթերապիային, բայց ներգանգային վնասվածքների վերահսկումը դեռևս իդեալական չէ: Այս խնդիրը և կրիզոտինիբի ազդեցության հետ կապված մուտացիաների առաջացումը խթանել են երկրորդ սերնդի բազմաթիվ հակաալկալ գործակալների առաջացումը, որոնք գործում են տարբեր ուղիներով կամ մեծացնում են արյան ուղեղի արգելքի թափանցելիությունը:
Երկրորդ սերնդի հակալլկային պատրաստուկներում, ինչպիսին է ցերիտինիբը, չնայած P գլիկոպրոտեինն այն դեռ մասամբ է դուրս մղում, այն ցույց է տվել ներգանգային վնասվածքների էական վերահսկողություն: Ներգանգային ազդեցությունը կախված է դեղամիջոցի արդյունավետությունից և արյան ուղեղից: Պատնեշի թափանցելիությունը կարող է ունենալ այլ անհասկանալի գործոններ:
Քանի որ ALK- ին ուղղված դեղերը համեմատաբար նոր են, ուղեղի մետաստազների դեպքում այս դեղամիջոցի և ճառագայթային թերապիայի համադրության վերաբերյալ դեռ քիչ հետազոտություն կա, բայց սա նաև կոմբինացված թերապիայի կարևոր և հավանական արդյունավետ ծրագրերից մեկն է: Ամփոփելով, պարզաբանվեց, որ նոր նպատակային դեղամիջոցներից օգտվելուց հետո ALK վերակազմակերպմամբ NSCLC- ով հիվանդները կարող են ակտիվորեն գոյատևել ավելի երկար:
Ինչ վերաբերում է CNS մետաստատիկ վնասվածքների ճանաչմանը և գործառույթին, ապա կյանքի որակի և ֆունկցիոնալ կանխատեսման խնդիրները լուծելու համար անհրաժեշտ է հետագա հետազոտություն բուժման նոր տարբերակների վերաբերյալ: Անհրաժեշտ է նաև թմրամիջոցների դիմադրության մեխանիզմների ուսումնասիրություն: Իհարկե, առաջին բանը, որ կարևոր է, այն է, որ կլինիկական բժիշկները պետք է ուժեղացնեն ուղեղի մետաստազով հիվանդների ուսումնասիրությունը ՝ պարզելու համար առաջին և երկրորդ սերնդի թիրոզին kinase ինհիբիտորների կիրառման օպտիմալ ժամանակը NSCLC հիվանդների մոտ, ինչպես նաև ուղեղի համար օպտիմալ ժամանակը: ռադիոթերապիա:
