Լյարդի քաղցկեղի բուժման վերջին իմունոթերապիան

Լյարդ քաղցկեղ

Ներկայումս լյարդի քաղցկեղը աշխարհում քաղցկեղից մահացության հինգերորդ ամենատարածված պատճառն է: Ներկայիս առաջին շարքի համակարգային բուժման դեղամիջոցը հիմնականում սորաֆենիբն է, բայց սովորաբար երկարացնում է ընդհանուր գոյատևումը 3 ամսով և ունի լուրջ կողմնակի բարդություններ:

2010-ին իմունոթերապիան առաջին անգամ հաջողվեց մելանոմայի դեպքում: Այդ ժամանակից ի վեր, այն թիրախավորել է իմունոպրեսիվ PD-1 մոլեկուլը, ծրագրավորված բջիջների մահ-լիգանդ 1 (PD-L1) և ցիտոտոքսիկ T լիմֆոցիտների հետ կապված հակագեն 4 (CTLA-4) Մոնոկլոնալ հակամարմինները հաստատվել են մեկը մյուսի հետևից ցուցակագրելու համար՝ կոտրելով: տարբեր պինդ ուռուցքների ամրոցի միջոցով և գոյատևման հսկայական օգուտներ բերելով զարգացած քաղցկեղով հիվանդներին, ներառյալ հեպատոցելուլյար քաղցկեղը:

Օրինակ, առաջացած լյարդաբջջային քաղցկեղի I / II փուլի իմունային անցակետի արգելակիչներից ստացված տվյալները ցույց են տալիս, որ առաջին գծի և երկրորդ գծի օգտագործման դիմաց տևական օբյեկտիվ արձագանքման տեմպը կազմում է մոտ 20%: Ընթացքի մեջ են նաև հակա-PD-1 / anti-PD-L1- ի կլինիկական ուսումնասիրությունները `անցակետի այլ մոլեկուլների հետ համատեղ: Իմունային անցակետի արգելակիչներից բացի, իմունային համակարգի օգտագործման այլ ռազմավարություններ, ներառյալ CAR-T բջջային ԼԿ բջջային թերապիան և հեպատոցելլարային քաղցկեղի անտիգենների դեմ պեպտիդային պատվաստանյութերը, նույնպես մտել են I / II փուլի ուսումնասիրություններ: Ստորև մենք սիստեմատիկորեն հաշվարկելու ենք բոլորի համար:

Իմունային անցակետի արգելակիչ

PD-1 և PD-L1 / PD-L2

Իմունային անցակետերը T բջիջների մակերեսային մոլեկուլներ են, որոնք կարող են ճնշել կամ խթանել իմունային համակարգը: Կարևոր է, որ նրանք պատասխանատու են սեփական հանդուրժողականությունը պահպանելու և ավելորդ կամ ավելորդ իմունային պատասխանները կանխելու համար:

On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced լյարդի քաղցկեղ ովքեր դիմացկուն են NEXAVAR-ին.

On November 9, 2018, the US FDA approved the Իմունոթերապիան drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).

Ներկայումս ընթանում են այլ anti-PD-1 / anti-PD-L1 իմունոթերապիայի մի քանի կլինիկական փորձարկումներ: (Keynote-240, NCT02702401 and Keynote-394, NCT03062358) երկու փուլային կլինիկական փորձարկումներ են, որոնք համեմատում են keytruda- ն որպես երկրորդ գծի բուժում առաջադեմ HCC հիվանդների մոտ պլացեբոյով:

Բացի այդ, ներկայումս գնահատվում են մի քանի նոր իմունային անցակետեր `Tislelizumab (anti-PD-1), camrelizumab (anti-PD-1) և durvalumab (anti-PD-L1), որպես երկրորդ գծի բուժման պատասխան տեմպեր:

CTLA-4

CTLA-4- ը CD28 հոմոլոգ է, որն արտահայտված է ակտիվացված T բջիջների վրա: Այն ճնշում է T բջիջների ակտիվացմանը `մրցակցելով իր B7-1 լիդանի CD28- ի համար, որը փոխանցում է իմունոստիմուլյատոր ազդանշանը, և իր հերթին տալիս է արգելակիչ ազդանշան T բջիջներին:

tremelimumab (tisimumab) միակ հակա-CTLA-4 հակամարմինն է, որը փորձարկվել է որպես մոնոթերապիա կամ համակցված թերապիա առաջադեմ HCC- ի բուժման մեջ: Հեպատիտ C վիրուսի (HCV) հետ կապված HCC- ով վիրեմիա ունեցող 20 հիվանդների մի փոքր փորձնական կլինիկական փորձարկում ցույց տվեց, որ հակաուռուցքային ակտիվության ոչ միայն մասնակի արձագանքման տեմպը 17.6% էր, այլ նաև ցույց տվեց հակավիրուսային ակտիվություն և զգալի վիրուսային բեռ:

Այլ արգելակիչ անցակետեր և իմունային անցակետեր

Բացի PD-1 / PD-L1- ից և CTLA-4- ից, կան նաև այլ արգելակիչ ընկալիչներ, այդ թվում `T բջջային իմունոգլոբուլինի մուկին 3 (TIM-3) և լիմֆոցիտների ակտիվացման գեն 3 (LAG-3): Anti-PD-1 / anti-PD-L1 թերապիան համատեղող փորձարկումները TIM-3 (NCT03099109) և LAG-3 (NCT03005782 և NCT01968109) թիրախավորող դեղերի հետ արդեն ընթացքի մեջ են:

Լյարդի առաջադեմ քաղցկեղի իմունոթերապիայի համակցված ռազմավարություն

Չնայած իմունային անցակետի արգելակիչներով մեկ գործակալի բուժման արձագանքի մակարդակը շատ ավելին է, քան սորաֆենիբի արձագանքի մակարդակը, բայց ընդհանուր առմամբ այն դեռ շատ ցածր է (<20%): Հետեւաբար, կլինիկայում մենք շարունակում ենք ուսումնասիրել հիվանդների արձագանքը առավելագույնի հասցնելու ռազմավարություններ: Օրինակ ՝ իմունային անցակետի արգելակիչների համադրությունը այլ անցակետերի արգելակիչների, փոքր մոլեկուլային կինազի ինհիբիտորների, այլ համակարգային և տեղական բուժումների հետ:

Լյարդի առաջադեմ քաղցկեղի համար devarumab- ի (durvalumab) և temlimumab- ի (tremelimumab) համադրության I / II փուլի փորձարկումն ցույց է տվել 20% արձագանքի մակարդակ `առանց որևէ լուրջ բացասական իրադարձության: Ներկայումս հավաքագրվում է առաջին գծի բուժման այս համադրության III փուլի ուսումնասիրությունը (NCT03298451):

Հետազոտվում է նաև իմունային անցակետի արգելակիչների և տեղային թերապիաների (ներառյալ աբլյացիան, ճառագայթային թերապիան և տրանսարտերիալ քիմիոէմբոլիզացիան (TACE)) միջև սիներգիան: Ցածր մուտացիոն ծանրաբեռնվածությամբ և ավելի քիչ նոր անտիգեններով ուռուցքները, ընդհանուր առմամբ, ավելի քիչ իմունոգեն են և չունեն/ցածր արձագանք (կամ առաջնային դիմադրություն) անցակետերի ինհիբիտորներին: Տեղական բուժումը և ճառագայթային թերապիան առաջացնում են բորբոքում և արտադրում նոր անտիգեններ, որոնք ազատվում են արյան մեջ: Հետևաբար, ակնկալվում է, որ անցակետերի արգելակիչների և տեղային թերապիայի համադրությունը կբարձրացնի անցակետերի արգելակիչների նկատմամբ զգայունությունը:

32 հիվանդների վրա նախնական ուսումնասիրության ժամանակ օգտագործվել է տեմլիմումաբ (tremelimumab) ռադիոհաճախականության հեռացման կամ TACE- ի հետ համատեղ: Մասնակի ռեակցիաները դիտվում են հիվանդների 25% -ի մոտ:

Գլոբալ ուռուցքաբանների ցանցի բժշկական բաժանմունքը ձեր տեղեկանքի համար հետևյալ աղյուսակում թվարկում է իմունոթերապիայի անցակետերի արգելակիչ մոնոթերապիայի և համակցված թերապիայի ընթացիկ կլինիկական փորձարկումները: Մասնակցել ցանկացողները կարող են նախնական գնահատման համար զանգահարել բժշկական բաժանմունք:

Իմունային բջիջների թերապիա

ԱՎՏՈՏԵԽՍԻԿԱՅԻՆ ԹԵՐԱՊԻԱ

T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including ուռուցք cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.

ԼԿ բջջային թերապիա

Լ ((բնական մարդասպան բջիջ, Լ)) իմունային բջիջն է ՝ ամենաուժեղ հակաքաղցկեղային ազդեցությամբ: Ամենահզոր տեղն այն է, որ այն կարող է ուղղակիորեն և արագ օտարել օտար մարմիններին (վիրուսային և բակտերիալ ինֆեկցիաներ) առանց հակագենի ներկայացման գործընթացի և առանց այլ մարդկանց հաղորդելու: Բջիջներ, քաղցկեղային բջիջներ, ծերունական բջիջներ և այլն)

Լ cells բջիջները, ինչպես «Մոլեկուլային պարեկը», պարեկում են արյան մեջ: Երբ նրանք գտնում են օտար բջիջներ կամ մուտանտի բջիջներ, որոնք կորցրել են իրենց ինքնորոշումը (կոչվում է MHC), Լ cell բջիջի ընկալիչն անմիջապես ազդանշան է ուղարկում և շտապում դեպի թիրախային բջջային թաղանթը: Ասել է թե ՝ Լ cells բջիջները պետք է լինեն ճակատամարտի առաջին գծում: Այն իր վրա արձակում է թունավոր մասնիկներ, արագ լուծարում թիրախային բջիջները և առաջացնում քաղցկեղի բջիջների մահ 5 րոպեի ընթացքում:

Հարկ է նշել, որ ԼԿ բջիջները, որպես իմունային համակարգի հիմնական մասը, մարդու մարմնի ամենաթանկ իմունային բջիջներն են, բայց դրանք շատ հազվադեպ են մարդու ծայրամասային արյան մեջ, կազմում են լիմֆոցիտների միայն 5% -10% -ը: Բջիջները կազմում են մարդու լյարդի լյարդի լիմֆոցիտների 30-50% -ը: Շրջանառվող Լ cells բջիջների հետ համեմատած ՝ լյարդի ԼԿ բջիջներն ունեն եզակի ֆենոտիպային բնութագրեր և ֆունկցիոնալ բնութագրեր ՝ ցույց տալով ուռուցքային բջիջների ավելի բարձր ցիտոտոքսիկություն: Լյարդի քաղցկեղի առաջացման ընթացքում նվազում են ԼԿ բջիջների համամասնությունը և ցիտոկինի (ինտերֆերոն- γ) արտադրության և ցիտոտոքսիկ ակտիվության ֆունկցիան: Հետևաբար, թերապիաները, որոնք վերակտիվացնում են Լ cells բջիջները և օգտագործում են դրանք ուռուցքների վրա հարձակվելու համար
ուդե քիմիիմունաթերապիա և Լ NK բջիջների որդեգրման փոխպատվաստում: Ներկայումս առկա են 7 փուլ I / II կլինիկական փորձարկումներ, որոնք ուսումնասիրում են ԼԿ բջիջների վրա հիմնված իմունոթերապիան HCC հիվանդների շրջանում, որոնց մեծ մասն ընդունում է ավտոլոգ կամ ալոգենիկ ԼԿ բջիջների որդեգրման փոխանցում:

Պեպտիդ պատվաստանյութ

Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.

I նախնական փուլում, որը կատարել է GPC33 պեպտիդ պատվաստանյութի օգտագործմամբ առաջադեմ HCC ունեցող 3 հիվանդներ, ցույց է տվել, որ պատվաստանյութը լավ է հանդուրժվել, 1 հիվանդի մոտ մասնակի թողություն է եղել (3%), իսկ 19 հիվանդի մոտ կայուն հիվանդություն է եղել 2 ամսվա ընթացքում (58%): Հիվանդների 3 տոկոսը զարգացրեց ցիտոտոքսիկ T լիմֆոցիտների պատասխան ՝ հատուկ GPC3 պատվաստանյութով ներմուծումից հետո, որը կապված էր ընդհանուր գոյատևման հետ: Ներկայումս GPCXNUMX պեպտիդ պատվաստանյութերի և այլ թերապիաների համակցված օգտագործումը հետագայում ուսումնասիրվում է:

Բառեր լյարդի քաղցկեղով հիվանդների համար

Մենք թեւակոխել ենք լյարդաբջջային քաղցկեղի բուժման նոր դարաշրջան, որտեղ իմունային հսկիչ կետի ինհիբիտորների վրա հիմնված ռազմավարությունները շուտով հիմք կդառնան՝ կա՛մ որպես մոնոթերապիա, կա՛մ այլ անցակետերի ինհիբիտորների և կինազայի ինհիբիտորների հետ համատեղ: Բացի այդ, իմունոթերապիայի նոր հետազոտությունն ու զարգացումը նաև ավելի շատ հույս և բուժման տարբերակներ են բերել առաջադեմ հիվանդներին: Քանի որ չափազանց շատ կլինիկական փորձարկումներ կան, անհնար է դրանք մեկ առ մեկ ներկայացնել այս հոդվածում: