Ինչպե՞ս ընտրել իմունոթերապիայի դեղամիջոցներ աղիքային քաղցկեղի դեմ:

Իմունոթերապիան օգտագործում է դեղամիջոցներ, որոնք օգնում են մարմնի սեփական իմունային համակարգին ավելի լավ ճանաչել և ոչնչացնել քաղցկեղային բջիջները: Իմունոթերապիան կարող է օգտագործվել կոլոռեկտալ քաղցկեղով հիվանդների բուժման համար:

Իմունային անցակետի արգելակիչ

Իմունային համակարգի կարևոր մասը մարմնի նորմալ բջիջների վրա հարձակվելուց պաշտպանվելու ունակությունն է: Դրա համար այն օգտագործում է «անցակետ» սպիտակուցներ իմունային բջիջների վրա, որոնք գործում են անջատիչների նման, որոնք անհրաժեշտ է միացնել (կամ անջատել) իմունային պատասխանը սկսելու համար:

Քաղցկեղի բջիջները երբեմն օգտագործում են այդ անցակետերը ՝ իմունային համակարգը դադարեցնելու նրանց վրա հարձակումը: Այնուամենայնիվ, այս անցակետերին ուղղված դեղամիջոցները մեծ հեռանկարներ ունեն ՝ որպես քաղցկեղի բուժման մեթոդներ:

Անցակետի արգելակիչներ կոչվող թմրանյութերը կարող են օգտագործվել այն մարդկանց մոտ, ում աղիքային քաղցկեղի բջիջները դրական են փորձել հատուկ գենետիկական փոփոխությունների համար, ինչպիսիք են միկրոարբանյակային անկայունության բարձր մակարդակները (MSI-H) կամ անհամապատասխանության վերականգնման տեսակներից մեկը (MMR) գենետիկ փոփոխություններ:

Այս դեղերը օգտագործվում են այն մարդկանց մոտ, որոնց քաղցկեղը դեռ աճում է քիմիաթերապիայից հետո: Նրանք կարող են օգտագործվել նաև այն մարդկանց բուժման համար, որոնց քաղցկեղը չի կարող հեռացվել վիրահատական ​​ճանապարհով, ռեցիդիվ է բուժումից հետո (ռեցիդիվ) կամ տարածվել է մարմնի այլ մասերում (մետաստազներ):

Հաստատված իմունոթերապիայի դեղեր

PD-1 արգելիչը հաստատված է

Pembrolizumab- ը (Pembrolizumab, Keytruda) և nivolumab- ը (Nivolumab, Opdivo) թմրանյութեր են, որոնք ուղղված են PD-1- ին `իմունային համակարգի բջիջների վրա սպիտակուցը, որը կոչվում է T բջիջներ, որը սովորաբար օգնում է կանխել այդ բջիջների հարձակումը մարմնի այլ բջիջների վրա: Արգելափակելով PD-1- ը ՝ այս դեղամիջոցները կարող են ուժեղացնել իմունային արձագանքը քաղցկեղի բջիջներին:

24 թվականի մայիսի 2017-ին ԱՄՆ FDA-ն հաստատել է PD-1 արգելակիչ պեմբրոլիզումաբը (Pembrolizumab, Keytruda)՝ միկրոարբանյակային խիստ անկայուն (MSI-H) / անհամապատասխանության վերականգնման արատներով (dMMR) պինդ ուռուցքային հիվանդների բուժման համար, Ուռուցքի տեսակները ներառում են 15: տարբեր չարորակ ուռուցքներ, ներառյալ կոլոռեկտալ քաղցկեղը, փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղը և արգանդի վզիկի քաղցկեղը:

2-ի օգոստոսի 2017-ին ԱՄՆ Սննդամթերքի և դեղերի վարչությունը (FDA) հաստատեց nivolumab- ը (Navumab, Opdivo) ֆտորոուրացիլի, օքսալիպլատինի և իռինոտեկանի բուժման համար: Մանրադիտակը խիստ անկայուն (MSI -H) մեծահասակների կամ երեխաների (≥12 տարեկան) մետաստատիկ աղիքային աղիքի քաղցկեղի բուժմամբ կամ վերականգնման անհամապատասխանության արատներով (dMMR):

CTLA-4 արգելիչը հաստատված է

Ipilimumab (Yervoy) - ը մեկ այլ դեղ է, որը կարող է ուժեղացնել իմունային արձագանքը: Այն չի կարող օգտագործվել միայնակ: Այն պետք է զուգակցվի nivolumab- ի հետ, որն արգելափակում է CTLA-4- ը, որը եւս մեկ սպիտակուց է T բջիջների վրա:

MSI-High (MSI-High) mCRC- ի հաջող դեպքը nivolumab- ի և ipilimumab- ի համատեղ օգտագործումն է, որը գնահատվել է II փուլի CheckMate142 ուսումնասիրության մեջ: Համակցված թերապիան ցույց է տվել ORR (օբյեկտիվ պատասխանի մակարդակ) 49%, իսկ 5 հիվանդներից 119-ը ունեցել են CR (ամբողջական պատասխան) ​​և 53 PR (մասնակի պատասխան): Հիվանդների մեծամասնությունը (n = 82) նախկինում ստացել էր ֆտորուրացիլ, օքսալիպլատին և իրինոտեկան: Այս հիվանդների մոտ ORR- ն կազմել է 46%, 3 CR և 35 PR:

Ըստ CheckMate-142 տվյալների, FDA- ն հաստատեց համադրությունը (Nivolumab + Ipilimumab) 12 տարեկան և ավելի մեծահասակների և մանկաբուժական հիվանդների բուժման համար, ներառյալ MSI-H- ով mCRC հիվանդները կամ անհամապատասխանության վերականգնման արատները (dMMR): Այս հիվանդները առաջադիմեցին ֆտորուրացիլով, օքսալիպլատինով և իրինոտեկանով բուժումից հետո:

Colorectal թերապիայի մեջ MSI / dMMR- ի կիրառման մեկնաբանությունը

MSI- ն վերաբերում է ԴՆԹ-ի մեթիլացման կամ գեների մուտացիաների հետևանքով անհամապատասխանող վերականգնող գեների կորստին, որի արդյունքում փոփոխվում են միկրովարբանյակային կրկնվող հաջորդականությունների երկարությունը: Ուսումնասիրությունը պարզել է, որ MSI-H- ն իմունաթերապիայի համար հարմար ուռուցքների համար կարևոր բիոմարկետ է:

MSI- ն միկրոարբանյակային անկայունություն է, MMR (անհամապատասխանության վերականգնում) վերաբերում է գեների անհամապատասխանության վերականգնման գործառույթին: Մարդու անհամապատասխանության վերականգնման գենը (MMR գեն) արտագրումից և թարգմանությունից հետո կարող է արտահայտել համապատասխան անհամապատասխանության վերականգնման սպիտակուցը: Եթե ​​որևէ MMR սպիտակուցի արտահայտման կորուստը կարող է բջիջների անհամապատասխանության վերականգնման գործառույթի արատներ առաջացնել, ԴՆԹ-ի վերարտադրության գործընթացում բազային անհամապատասխանությունը Վերականգնման գործառույթի կորուստը բերում է կուտակման, ինչը հանգեցնում է միկրոարբանյակային անկայունության (MSI) առաջացմանը: Հաստ աղիքի քաղցկեղի մոտ 15% -ը պայմանավորված է MSI ուղով:

PCR- ն կարող է օգտագործվել ուռուցքային բջիջների ԴՆԹ-ում միկրոարբանյակային կայքերի երկարությունը հայտնաբերելու համար (մանրադիտակները `էվկարիոտների գենոմի կարճ ԴՆԹ-ի հաջորդականությունների տանդեմ կրկնություններ են), ապա համեմատելով համապատասխան նորմալ բջջային ԴՆԹ-ի հետ: NGS- ի (Երկրորդ սերնդի հաջորդականացում) մասսայականացման և կիրառման հետ մեկտեղ, բացի ավանդական իմունոհիստոքիմիայից և PCR- ի հայտնաբերումից, միկրոարբանյակային կարգավիճակը կարող է հայտնաբերվել նաև NGS հարթակում: Տանը և արտերկրում NGS գենետիկական թեստավորման հեղինակավոր հաստատությունները հասկանալու համար խնդրում ենք դիմել 400-626-9916:

Բացի այդ, ուռուցքային նմուշները (ներառյալ վիրաբուժական նմուշները և ծակոցների նմուշները) կարող են նաև օգտագործվել չորս անհամապատասխան գեների իմունոհիստոքիմիական հայտնաբերման համար, ներառյալ `MLH1, MSH2, MSH6 և PMS2: Քանի դեռ այս չորս սպիտակուցներից որևէ մեկը բացակայում է, ուռուցքը պատկանում է dMMR- ին, ինչը անհամապատասխանության վերականգնման գործառույթի արատ է: Եթե ​​բոլոր չորս սպիտակուցները դրականորեն արտահայտված են, իսկ ուռուցքը pMMR է, անհամապատասխանության վերականգնման գործառույթն ավարտված է:

Գենետիկական թեստավորում MSI զեկույցի վերլուծություն

Հաջորդ նկարում պատկերված է Գլոբալ ուռուցքաբանության ցանցի մի հիվանդ, որի մոտ հայտնաբերվել է MSI-H ՝ տնային գենետիկական թեստային ընկերության (400-626-9916) կողմից MSI- ի փորձարկումից հետո: Այս հիվանդը շատ բախտավոր է և հարմար իմունոթերապիայի համար:

Գլոբալ ուռուցքաբանների ցանցում մեկ այլ հիվանդի դրական փորձարկումը կատարվել է ԱՄՆ-ի Keruis Gene- ի կողմից (400-626-9916), և բոլոր չորս սպիտակուցները դրական են եղել (դրական), ինչը նշանակում է, որ հիվանդը pMMR է և հարմար չէ վերը նշված հաստատված իմունոթերապիայի համար: ,

Թեստի վերջնական արդյունքների մեկնաբանությունը կարելի է բաժանել ՄՍՍ-ի (միկրոարբանյակային կայունություն), MSI-L- ի (միկրոհարթակի ցածր անկայունություն) և MSI-H- ի (միկրոհարթակի բարձր անկայունություն): Ընդհանրապես, dMMR- ը համարժեք է MSI-H- ին, իսկ pMMR- ը համարժեք է MSS- ին և MSI-L- ին:

PD-1 արգելակների օգտագործման նախազգուշական միջոցներ

• Այս դեղերը տրվում են ներերակային (IV) ինֆուզիոն յուրաքանչյուր 2 կամ 3 շաբաթը մեկ:
• Այս դեղերի կողմնակի ազդեցությունները ներառում են հոգնածություն, հազ, սրտխառնոց, քոր առաջացում, ցան, ախորժակի կորուստ, փորկապություն, հոդացավեր և լուծ:
• Այլ ավելի լուրջ կողմնակի բարդություններ ավելի հազվադեպ են առաջանում: Occամանակ առ ժամանակ իմունային համակարգը կարող է հարձակվել այլ մասերի վրա ՝ հնարավոր է լուրջ կամ կյանքին սպառնացող խնդիրներ առաջացնելով թոքերում, աղիներում, լյարդում, հորմոն արտադրող գեղձերում, երիկամներում կամ այլ օրգաններում:
• Ինֆուզիոն ժամանակ անհրաժեշտ է իրական ժամանակում վերահսկել հիվանդի ֆիզիկական վիճակը:

Ipilimumab դեղորայքի նախազգուշական միջոցներ

• Այս դեղամիջոցը օգտագործվում է nivolumab- ի (Opdivo) հետ ՝ աղիքային աղիքի քաղցկեղը բուժելու համար, բայց այն չի կարող օգտագործվել միայնակ: Այն կառավարվում է ներերակային (IV) ինֆուզիոն միջոցով, սովորաբար յուրաքանչյուր 3 շաբաթը մեկ ՝ բուժման 4 ցիկլերի համար:
• Այս բժշկության ամենատարածված կողմնակի ազդեցությունները ներառում են հոգնածություն, լուծ, ցան և քոր առաջացում:
• Այս դեղամիջոցն օգտագործելիս լուրջ կողմնակի բարդությունները կարծես ավելի տարածված են, քան PD-1 արգելակիչները: PD-1 ինհիբիտորների նման, այս դեղամիջոցը կարող է հանգեցնել իմունային համակարգի հարձակմանը մարմնի այլ մասերի վրա, ինչը կարող է լուրջ խնդիրներ առաջացնել աղիքի, լյարդի, հորմոն արտադրող գեղձերի, նյարդերի, մաշկի, աչքերի կամ այլ օրգանների հետ: Որոշ մարդկանց մոտ այդ կողմնակի ազդեցությունները կարող են կյանքին սպառնացող լինել:
• Ինֆուզիոն ժամանակ անհրաժեշտ է իրական ժամանակում վերահսկել հիվանդի ֆիզիկական վիճակը:

Ինչպե՞ս ընտրել իմունոթերապիայի դեղամիջոցները աղիքային քաղցկեղի ժամանակ:

Աղիքային աղիքի քաղցկեղի ամերիկացի փորձագետ, դոկտոր Չիորեան ասաց. «Պեմբրոլիզումաբը կամ նիվոլումաբն առավել նախընտրելի են MSI-H ունեցող հիվանդների համար: Nivolumab- ը `ipilimumab- ի (CTLA-4 արգելակիչ) հետ համատեղ, հազվադեպ է օգտագործվում: Կարծում եմ, որ տարբերությունը i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”

Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.

If patients and their families have difficulty in choosing an  immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist  Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.