Քրոնիկ բորբոքումը կարող է առաջացնել մի շարք չարորակ ուռուցքներ, ներառյալ լյարդի քաղցկեղը: Նախկինում, ընդհանուր առմամբ, ենթադրվում էր, որ բորբոքումն ուղղակիորեն ազդում է ուռուցքային բջիջների վրա և խթանում է նրանց տարբերակումը մահից պաշտպանելու համար: Կալիֆոռնիայի համալսարանի Սան Դիեգոյի Մայքլ Կարինը և մյուսները պարզել են, որ քրոնիկական հեպատիտը խթանում է լյարդի քաղցկեղը՝ ճնշելով իմունային հսկողությունը: (Բնություն. 2017 Նոյեմբեր 08. doi: 10.1038 / nature24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in ուռուցք treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent լյարդի քաղցկեղ.
Հետազոտողները օգտագործել են ոչ թե ավանդական ինժեներական գենային մուտացիայով պայմանավորված մկան մոդելը, այլ մկան մոդել, որը ստացվել է ոչ ալկոհոլային ստեատոհեպատիտի (NASH) բնական ընթացքից: Այս ուռուցքն ավելի շատ նման է մարդու լյարդի քաղցկեղին։ NASH-ը լյարդի քրոնիկ առաջադեմ հիվանդություն է, որն առաջանում է լյարդում ճարպի կուտակման հետևանքով: Այն կարող է առաջացնել լյարդի վնաս, ֆիբրոզ և մեծ թվով գենային մուտացիաներ՝ հանգեցնելով ցիռոզի, լյարդի անբավարարության և հեպատոցելուլյար քաղցկեղի։
Հետազոտությունը ցույց է տվել, որ NASH-ի հետ կապված գենային մուտացիաները կարող են խթանել իմունային համակարգը, ներառյալ ցիտոտոքսիկ T բջիջները, ճանաչելու և հարձակվելու առաջացող ուռուցքային բջիջների վրա: Այնուամենայնիվ, մարդկանց և մկների մոտ քրոնիկ հեպատիտը նաև առաջացնում է իմունոսուպրեսիվ լիմֆոցիտային IgA + բջիջների կուտակում:
Երկու իմունային բջիջների՝ IgA + բջիջների և ցիտոտոքսիկ T բջիջների ճակատամարտում հաղթում են իմունասուպրեսիվ լիմֆոցիտները։ IgA + բջիջները արտահայտում են Ծրագրավորված մահվան լիգանդ 1 (PD-L1) և ինտերլեյկին-10 և ուղղակիորեն արգելակում են հեպատոտոքսիկ CD8 + T լիմֆոցիտները PD-L1-ի միջոցով: T բջիջների ճնշումից հետո լյարդի ուռուցքները ձևավորվում և աճում են քրոնիկ հեպատիտային մկների մոտ:
Բացի այդ, հակաուռուցքային ցիտոտոքսիկ T բջիջներ չունեցող 15 մկների մեջ մկների 27%-ի մոտ 6 ամսվա ընթացքում առաջացել են լյարդի խոշոր ուռուցքներ, իսկ ցիտոտոքսիկ T բջիջներով մկներից ոչ մեկը ուռուցք չի ունեցել: Առանց իմունոպրեսիվ լիմֆոցիտների մկների մոտ գրեթե չկա ուռուցք, ինչը ենթադրում է IgA + բջիջների բացակայություն, այնպես որ ցիտոտոքսիկ T բջիջները կարող են բաց թողնել՝ ավարտելու հակաուռուցքային ազդեցությունը:
PD-L1-ն ունի իմունոսուպրեսիվ լիմֆոցիտների խթանման ազդեցություն՝ ճնշելու ցիտոտոքսիկ T բջիջները՝ բացահայտելով գործողության այս մեխանիզմի թուլությունը: Երբ հետազոտողները դեղամիջոցներ կամ գենետիկական ճարտարագիտություն օգտագործեցին PD-L1-ն արգելակելու համար, IgA + բջիջները հեռացվեցին լյարդից: Վերաակտիվացված թունավոր T բջիջները դեր են խաղում ուռուցքների վերացման գործում: Սա տեսական աջակցություն է ապահովում PD-L1-ի արգելափակման համար PD-1 արգելակող դեղամիջոցներով, որոնք կարող են առաջացնել լյարդի քաղցկեղի ռեգրեսիա: Դեղերի այս դասի առաջին անդամը՝ նիվոլումաբը, վերջերս հաստատվել է զարգացած հեպատոցելուլյար քաղցկեղի բուժման համար: Հետազոտողները ուսումնասիրում են, թե ինչպես են IgA + բջիջները ագրեգացվում լյարդում՝ հուսալով գտնել ուղիներ՝ խանգարելու այդ բջիջների կուտակմանը կամ առաջացմանը և նոր գաղափարներ տրամադրել լյարդի քաղցկեղի կանխարգելման կամ վաղ բուժման համար:
Bristol-Myers Squibb-ի նիվոլումաբը (Nivolumab, Opdivo) հաստատվել է ԱՄՆ FDA-ի կողմից այս տարվա սեպտեմբերին լյարդաբջջային քաղցկեղով հիվանդների համար սորաֆենիբով բուժումից հետո՝ դառնալով առաջին և միակ FDA-ն, որը հաստատվել է հակաուռուցքային իմունային դեղամիջոցների այս ցուցումով:
Ներկայումս PD-1 ինհիբիտորները, ներառյալ Pembrolizumab (Keytruda), AstraZeneca's Durvalumab (Imfinzi), BeiGene BGB-A317, Hengrui's SHR-1210 և այլն: Լյարդի քաղցկեղի բուժման կլինիկական փորձարկումներն ընթացքի մեջ են:
