Կոլոռեկտալ քաղցկեղի PD-1 / PD-L1 բուժում

Հաստ աղիքի քաղցկեղի իմունոթերապիա, ուղիղ աղիքի քաղցկեղի իմունոթերապիա, կոլոռեկտալ քաղցկեղի իմունոթերապիա և հաստ աղիքի քաղցկեղի PD-1 / PD-L1 բուժում:

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV հաստ աղիքի քաղցկեղի have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted Իմունոթերապիան options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced colorectal քաղցկեղի has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

2020 թ.-ին բուժման ի՞նչ նոր տարբերակներ կան աղիքային աղիքի քաղցկեղով հիվանդների համար: Ինչ նոր դեղեր են դուրս գալիս շուկա, Գլոբալ ուռուցքաբանների ցանցի բժշկական վարչությունը կազմել է վերջին տեղեկությունները `ձեր տեղեկանքի համար:

Խոշոր աղիքի քաղցկեղի դեղերի բուժման ամբողջական ռազմավարություն

1. Առաջին գծի բուժում

Ընդլայնված կոլոռեկտալ քաղցկեղի բուժման տարբերակները ներառում են քիմիաթերապիա, նպատակային և իմունոթերապիա: Բուժումից առաջ պետք է կատարվի գենետիկական թեստավորում, քանի որ բժիշկը կկազմի բուժման պլան՝ հիմնվելով սկզբնական վնասվածքի տեղակայման, գենետիկ մուտացիաների և բիոմարկերի հայտնաբերման վրա։

Գունավոր աղիքի քաղցկեղի քիմիան սովորաբար ընտրում է բազմադեղերի համադրություն: Բժիշկները միավորվում և համընկնում են ըստ հիվանդի իրական վիճակի: Սովորաբար օգտագործվող նախնական ստանդարտ համակցման սխեման հետևյալն է.

1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oxaliplatin)

2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabine) + Oxaliplatin)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + iirinotecan)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + iirinotecan + oxaliplatin)

Այս բուժումները սովորաբար օգտագործվում են Avastin®- ի (bevacizumab) հետ համատեղ ՝ գոյատևումը բարելավելու համար, հատկապես ձախ աղիքի քաղցկեղի բուժման համար:

Անդրադառնալով այս ամենին, մենք նաև պետք է հիշեցնենք բոլորին, որ կոլոռեկտալ քաղցկեղի ուռուցքների բուժման պլանը և կանխատեսումը, որոնք առաջանում են ձախ կողմում (նվազող հաստ աղիք, սիգմոիդ հաստ աղիք, ուղիղ աղիք) և աջ կողմում (աճող հաստ աղիք, լայնական հաստ աղիք, կույր աղիք) բոլորովին տարբեր են. և չպետք է շփոթել: Ախտորոշումից հետո բոլորը պետք է գտնեն հեղինակավոր փորձագետ՝ բուժման ծրագիր մշակելու համար:

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

RAS / RAF վայրի տիպի հիվանդների աջ կեսի հատուկ պլանը հետևյալն է. Ես նախատեսում եմ առաջարկվող մակարդակ (նախընտրելի) ՝ FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. FOLFOXIRI + Avastin– ի 5-ամյա գոյատևման ընդհանուր ցուցանիշը համեմատած FOLFIRI + Avastin– ի հետ գնահատվում է կրկնապատկվել: II դասի առաջարկվող ռեժիմ ՝ FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab:

2. Երկրորդ գծի բուժում

Առաջին շարքում մենք կօգտագործենք bevacizumab ՝ զուգորդված քիմիաթերապիայի հետ: Եթե ​​բուժումն արդյունավետ չէ, մենք կարող ենք փոխել քիմիաթերապիայի ռեժիմը և շարունակել օգտագործել bevacizumab: Իհարկե, հնարավոր է նաև փոխել մեկ այլ նպատակային դեղամիջոց `միաժամանակ քիմիաթերապիայի ռեժիմը, փոխել աբսերցիան կամ ռամուսիրումաբը:

3. Երրորդ գծի և հետին գծի բուժում

Աղիքային քաղցկեղի առաջին և երկրորդ գծի դեղերի ընտրանքները սովորաբար որոշ համեմատաբար ստանդարտ քիմիաթերապիայի և նպատակային դեղեր են: Երրորդ գծի բուժումից սկսելը հետին գծի բուժումն է: Եզրագծային բուժման պլանը կարող է օգտագործել նոր դուրս եկած որոշ բանավոր քիմիաթերապևտիկ դեղեր, այդ թվում `TAS-102, ինչպես նաև S-1 (tegio), rifafine կամ որոշ իմունոթերապիա, ինչպիսիք են pembrolizumab (MSI-H):

Հաստ աղիքի քաղցկեղի ճշգրիտ նպատակային թերապիայի առաջընթաց

Գունավոր աղիքային քաղցկեղի բուժման ցուցումների 2017-ի տարբերակում գենետիկական թեստավորման վերաբերյալ առաջարկությունները ներառում են միայն KRAS, NRAS, dMMR և MSI-H, իսկ 2020 թ.-ի բուժման վերջին ցուցումներում նոր նպատակներ, ինչպիսիք են BRAF, HER2, NTRK և այլն: Գոլետիկ աղիքի քաղցկեղի ավելի մոլեկուլային տեղեկատվությունը հասկանալու համար նոր ընդգրկված Point- ը, գենետիկ փորձարկման միջոցով, կարող է օգնել մեզ գտնել ավելի շատ դեղորայքի տարբերակներ: Հիվանդների գոյատևման միջին մակարդակը ավելի քան 3 տարի է, ինչը հսկայական առաջընթաց է ճշգրիտ բժշկության կողմից:

1. Ո՞ր գեները պետք է ստուգվեն աղիքային աղիքի քաղցկեղով հիվանդների համար

Ախտորոշումից հետո բժիշկը պետք է հնարավորինս շուտ կատարի մետաստատիկ աղիքային քաղցկեղով տառապող յուրաքանչյուր հիվանդի գենետիկական փորձարկում `հիվանդության ենթախումբը որոշելու համար, քանի որ այս տեղեկատվությունը կարող է կանխատեսել բուժման կանխատեսումը, ինչպես, օրինակ, HER2 ուժեղացումն առաջարկում է anti-EGFR բուժում Թմրամիջոցների դիմադրություն: Հետևյալ գեները պետք է ստուգվեն:

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK:

2. Թիրախները և նպատակային դեղերը, որոնք ներկայումս հնարավոր է բուժել

VEGF ՝ Bevacizumab, Apsip

VEGFR ՝ ramucirumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR ՝ cetuximab, panitumumab

PD-1 / PDL-1 ՝ պամլուզումաբ, նիվոլումաբ

CTLA-4. Ipilimumab

BRAF ՝ Վիմոֆինիլ, Կոննեֆինի

NTRK ՝ Larotinib

Աղիքային քաղցկեղի նպատակային և իմունոթերապևտիկ դեղերի ցուցակը, որոնք մինչ այժմ հաստատվել են տանը և արտերկրում.

Կոլոռեկտալ քաղցկեղի թիրախավորված դեղերի ցուցումներ

Bevacizumab- ի ցուցումներն են : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent ոչ փոքր բջջային թոքերի քաղցկեղ.

Տրաստուզումաբի ցուցումներն են : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric ադենոկարցինոմա կամ գաստրոզոֆագալ հանգույցի ադենոկարցինոմայով հիվանդները:

Pertuzumab- ի ցուցումներն են : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early կրծքի քաղցկեղ.

Nivolumab- ի ցուցումներն են Էպիդերմիսի աճի գործոնի ընկալիչի (EGFR) գենային մուտացիա բացասական և անապլաստիկ lymphoma kinase (ALK) բացասական, հիվանդության նախկին առաջընթաց կամ անտանելի տեղային զարգացում կամ մետաստատիկ պլատինի վրա հիմնված քիմիաթերապիա ստանալուց հետո Չափահաս հիվանդներ թոքերի ոչ մանր բջջային քաղցկեղով (NSCLC):

Regorafenib- ի ցուցումներն են նախկինում բուժված մետաստատիկ աղիքային աղիքի քաղցկեղով հիվանդներ. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab և lapatini
b- ը դեռ հասանելի չէ Չինաստանում:

EGFR գենի մուտացիա

Էպիդերմալ աճի գործոնի ընկալիչ (EGFR) տեղի է ունենում հաստ աղիքի քաղցկեղի մոտ 10% -ում, առավել հաճախ `ձախում:

Cetuximab- ը և panitumumab- ը պաշտոնապես հաստատվել են FDA- ի կողմից 2004-ին և 2006-ին `խոշոր աղիքային աղիքի քաղցկեղի բուժման համար:

Թմրամիջոցների անվանումը ՝ panitumumab (Vectibix)

Թիրախը ՝ EGFR

Արտադրող ՝ Amgen (դրսում)

Icationsուցումներ. EGFR դրական աղիքային քաղցկեղ, KRAS բացասական աղիքային քաղցկեղ

Թմրամիջոցների անվանումը ՝ Cetuximab (Erbitux)

Թիրախը ՝ EGFR

Արտադրող ՝ Merck (դրսում)

Ցուցումներ՝ առաջադեմ կոլոռեկտալ քաղցկեղ, գլխի և պարանոցի քաղցկեղ

BRAF V600E գենի մուտացիա

Հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների 7-10% -ը ունեն BRAF V600E մուտացիա: BRAF V600E մուտացիան BRAF ակտիվացնող մուտացիա է և BRAF- ի ամենաբարձր համամասնությամբ տարբերակն է:

Ունի եզակի կլինիկական բնութագրեր.

Հիմնականում հայտնվում է աջ աղիքի մեջ;

DMMR- ի համամասնությունը բարձր է `հասնելով 20% -ի:

BRAF V600E մուտացիայի վատ կանխատեսում;

Տիպիկ փոխանցման ռեժիմ;

BRAF մուտանտի գեներով հիվանդները սովորաբար ունեն վատ կանխատեսում, և ապացուցվել է, որ որոշ նոր հակաքաղցկեղային դեղեր կրկնապատկում են գոյատևման ժամանակը:

Ուսումնասիրությունը պարզել է, որ FOLFOXIRI + bevacizumab- ը կարող է դառնալ լավագույն բուժումը BRAF մուտացիաներով հիվանդների համար:

VC 2 տարբերակի NCCN ուղեցույցները խորհուրդ են տալիս BRAF V2019E- ի մետաստատիկ աղիքային աղիքի քաղցկեղի երկրորդ գծի բուժում.

Վերոֆենիբ + irinotecan + cetuximab / panitumumab

Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab

Encorafenib + Բինիմետինիբ + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Բրաֆտովի second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Կրաս գենի մուտացիա

Վայրի տիպի հաստ աղիքի քաղցկեղը KRAS- ը նպատակային համակցված քիմիաթերապիայի ընտրության առաջին գծի բուժումն է, ուստի ինչպիսի՞ քիմիաթերապիայի տարբերակ ընտրել:

Որոշակի նպատակային դեղ ընտրելիս խորհուրդ է տրվում ընտրել քիմիաթերապիայի ռեժիմ `ավելի երկար ՕՀ-ով, այսինքն` ցետուքսիմաբը պետք է զուգակցվի FOLFOX- ի հետ, իսկ բեվացիզումաբը `FOLFIRI- ի հետ: Planրագրի հատուկ ընտրությունը անհրաժեշտ է զուգակցել կլինիկական հատուկ վերլուծության հետ.

Եթե ​​բուժման հույս կա, ընդհանուր առմամբ նախընտրելի է cetuximab- ը, որը զուգորդվում է քիմիաթերապիայի հետ, քանի որ cetuximab- ի վերջին օբյեկտիվ արդյունավետությունն ավելի բարձր է, քան bevacizumab- ը:

Առաջադեմ անբուժելի հիվանդություն ունեցող հիվանդների համար, որպես առաջին գիծ, ​​կարող է օգտագործվել bevacizumab- ը, որը զուգորդվում է քիմիաթերապիայի հետ, որին հաջորդում է cetuximab- ը կամ panitumumab- ը:

Մետաստատիկ հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդները պետք է հետազոտվեն RAS- ի մուտացիայի կարգավիճակի համար `ներառյալ KRAS- ը և NRAS- ը: Առնվազն պետք է որոշվի KRAS exon 2 կարգավիճակը:

Եթե ​​պայմանները թույլատրեն, անհրաժեշտ է հստակեցնել KRAS exon 2 exon- ը և NRAS- ի մուտացիայի կարգավիճակը:

Bevacizumab- ը `երկու դեղորայքի քիմիաթերապիայի հետ համատեղ, կարող է բերել PFS (միջին պրոգրեսիայից ազատ գոյատևում) և OS (ընդհանուր գոյատևում) օգուտ KRAS մուտացիաներով հիվանդներին:

RAS մուտացիաներով հիվանդների համար cetuximab- ի օգտագործումը կարող է բացասական ազդեցություն ունենալ ընդհանուր արդյունավետության վրա:

KRAS մուտացիաներով կամ NRAS մուտացիաներով հիվանդները չպետք է օգտագործեն cetuximab կամ panitumumab:

HER2 ուժեղացում

HER2 ուժեղացումը կամ գերարտահայտումը հայտնաբերվել է առաջադեմ կամ մետաստատիկ գունավոր աղիքային քաղցկեղով հիվանդների 2% -ից 6% -ի մոտ:

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on ուռուցք բջիջների.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 նպատակային թերապիա may benefit patients.

NTRK գենի միաձուլման մուտացիա

Հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների մոտ 1-ից 5% -ը զարգացնում է NTRK միաձուլում, և խորհուրդ է տրվում կատարել NGS հետազոտություն:

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Ստամոքս-աղիքային ուռուցք Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Թեստի արդյունքները ցույց են տվել, որ ստամոքս-աղիքային քաղցկեղի ենթախմբի ընդհանուր թողունակության մակարդակը 43% է, իսկ հաստ աղիքի քաղցկեղով հիվանդների ընդհանուր թողունակությունը `50%: Պատասխանի տևողությունը մեծապես տատանվում է ՝ 3.5 ամսից մինչև ավելի քան 14.7 ամիս:

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

Մետաստատիկ աղիքային աղիքի քաղցկեղով (CRC) 75-ամյա մի կին շատ բախտավոր է.

Առաջնային աղիքի ուռուցք:

Պերիտոնե քաղցկեղ:

Լյարդի մետաստազ:

Entratinib 1600 մգ / մ 2 բանավոր ընդունվում էր շաբաթը մեկ անգամ շաբաթը մեկ անգամ ՝ 4 օր անընդմեջ (այսինքն ՝ 4 օր / 3 օր արձակուրդ), երեք շաբաթ անընդմեջ յուրաքանչյուր 28 օրը մեկ: Ութ շաբաթ տեւած բուժումից հետո վնասը զգալիորեն կրճատվել է:

Կոլոռեկտալ քաղցկեղի իմունոթերապիա և նոր առաջընթաց գույքագրում

Պրոգնոստիկ պատվեր. MSI-H և BRAF վայրի տեսակ> MSI-H և BRAF մուտանտ> MSS և BRAF վայրի տեսակ> MSS և BRAF մուտանտ:

1. MSI-H / dMMR մետաստատիկ աղիքային աղիքի քաղցկեղ

Միկրո արբանյակի բարձր անկայունությունը (MSI-H) լավ կանխատեսող գործոն է, իսկ MSI-H աղիքային քաղցկեղի BRAF մուտացիայի տեմպը մոտ 50% է:

Իմունային անցակետերի արգելակիչները արդյունավետ բուժում են MSI-H- ի համար: Իմունային անցակետի արգելակները, որոնք ներկայումս կիրառելի են MSI-H տիպի mCRC ունեցող հիվանդների համար, ներառում են pembrolizumab, nivolumab և ipilimumab:

Nivolumab / Ipilimumab համադրությունը ցույց է տալիս ուժեղ ակտիվություն առաջին գծի բուժման մեջ

Նիվոլումաբի (Opdivo) և ipilimumab (Yervoy) առաջնային համադրությունը ցույց է տվել ուժեղ և երկարատև կլինիկական օգուտ մետաստատիկ աղիքային աղիքի քաղցկեղով հիվանդների մոտ (mCRC), և դրա ուռուցքը միկրոարբանյակային անկայունություն է (MSI-H) / անհամապատասխանության վերականգնման արատ (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, ասում է, որ մարդիկ, ովքեր ունեն կանխատեսումների վատ պատմություն:

II փուլի CheckMate-142 փորձարկումում հետազոտողները ուսումնասիրել են nivolumab- ի գումարած ցածր դոզան ipilimumab- ի անվտանգությունն ու արդյունավետությունը որպես MSI-H / dMMR mCRC ունեցող հիվանդների առաջին տողային բուժում (n = 45): 2018 ESMO համաժողովում ներկայացված նախորդ արդյունքները ցույց են տվել, որ 45 հիվանդների ընդհանուր արձագանքման մակարդակը (ORR) կազմել է 60%, իսկ հիվանդության վերահսկման մակարդակը ՝ 84%: 2019 թվականի ASCO տարեկան ժողովում հայտարարվեց փորձարկման կլինիկական թարմացումը: 19.9 ամիս միջին հետեւման ժամանակ հետազոտողի կողմից գնահատված ORR- ի և համադրության հարաբերակցությունը աճեց մինչև 64%, իսկ հիվանդների 84% -ը had12 շաբաթ հիվանդության վերահսկողություն ունեցավ:

2. MSS աղիքային աղիքի քաղցկեղ

Նոր առաջխաղացում ԱՍՍ աղիքային աղիքի քաղցկեղի մեջ. Ռեգորաֆեն
ib (Stivarga) + nivolumab

Միկրոարբանյակային կայունացման (ՄՍՍ) հիվանդություն ունեցող հիվանդի համար մոտ 53 հիվանդ ստացել է [համակցված թերապիա] և հասել բարձր պատասխանի ՝ 40% -ի, ինչը անլսելի է հրակայուն հիվանդների այս մասում:

Կան համառ տվյալներ, որոնք ենթադրում են, որ հակա-VEGF թերապիան կարող է ունենալ սիներգետիկ ազդեցություն PD-1 շրջափակման հետ: Այժմ ԱՊՊԱ բնակչության շրջանում սա առաջին անգամն է: Այս երկու բուժման ռազմավարությունները համատեղելով ՝ մենք տեսել ենք շատ տպավորիչ արդյունքներ: Հետևաբար, հակահամաճարակային VEGF ռազմավարությունը զուգակցելով իմունային անցակետի ճնշման հետ, ԱՊՊԱ հիվանդությամբ հիվանդները կունենան գոյատևման ավելի մեծ առավելություններ:

Հոդվածի եզրակացություն

Նպատակային թերապիայի դարաշրջանում, աղիքային աղիքի քաղցկեղ ունեցող յուրաքանչյուր հիվանդ պետք է անցնի MSI- ի հայտնաբերում, RAS- ի և BRAF- ի մուտացիայի վերլուծություն և հնարավորինս կատարի HER2 ուժեղացում, NTRK և այլ գեների հայտնաբերում: Գենետիկական թեստավորումը (NGS) ներառվելու է հիվանդների մեծ մասի նախնական հետազոտության ստանդարտի մեջ: Այժմ տնային հիվանդները կարող են հետազոտվել Գլոբալ ուռուցքաբանների ցանցի միջոցով:

Մենք ապրում ենք աղիքային քաղցկեղի բուժման մոլեկուլային հեղափոխության մեջ: Մենք շատ բան ենք սովորել հաստ աղիքի քաղցկեղի մոլեկուլային գենետիկայի և այն մասին, թե ինչպես կարելի է այն վերածել կլինիկական բուժման որոշումների: Ապագայում դեռ ավելին կլինի: Ինչ վերաբերում է հետազոտության վերջին առաջընթացին և աղիքային քաղցկեղի լավագույն դեղորայքային պլանին, ապա քաղցկեղի միայն լավագույն մասնագետները տանը և արտերկրում ունեն հարուստ կլինիկական փորձ: Կոլոռեկտալ քաղցկեղով հիվանդները կարող են դիմել խորհրդատվություն հեղինակավոր մասնագետների հետ Գլոբալ ուռուցքաբանների ցանցի միջոցով `լավագույն բուժման պլանը ստանալու համար: