Մարտի 2022: Ենթադրվում է, որ արյան անոթները պետք է իրենց ծառերի պես պահեն՝ թթվածին լցնելով հյուսվածքների մեջ, որպեսզի դրանք ծաղկեն, իսկ իմունային բջիջները մաքրեն վարակները: Անտառը, մյուս կողմից, կարող է շեղվել ուռուցքներում: Անոթներն արագորեն ընդլայնվում են և ուռչում ու պտտվում սուր անկյուններով, ինչը դժվարացնում է երակների և զարկերակների տարբերակումը: Այն սկսում է ավելի շուտ նմանվել խռպոտ արմատային հատակի, քան անտառի: Բժիշկներից մեկը նկարագրեց այն որպես «քաոսային լաբիրինթոս»։
Քաոսը առաքինություն է քաղցկեղի համար: Այդ փշրված արմատային հատակը պաշտպանում է պինդ ուռուցքները իմունային բջիջներից և խափանել է դեղերի գիտնականների վերջին տարիների ամենամեծ ջանքերը՝ դեղամիջոցներ ստեղծելու համար, որոնք կխթանեն իմունային համակարգը և ուղղորդեն այն դեպի ուռուցքները:
Մյուս կողմից, Փենսիլվանիայի համալսարանի գիտնականները կարծում են, որ նրանք կարող են հայտնաբերել դեղամիջոց՝ արյան զարկերակների ձևը փոխելու միջոց: Փորձագետները կարծում են, որ եթե այն աշխատի, այն կարող է ճանապարհ հարթել CAR-T բուժման համար, որոնք ուղղված են պինդ ուռուցքներին, ինչպես նաև բարելավել ավելի ավանդական մեթոդների արդյունավետությունը, ինչպիսիք են ճառագայթումը և քիմիաթերապիան:
«Դա բավականին նորարարական և, հնարավոր է, կարևոր ռազմավարություն է», - ասում է Պատրիկ Վենը, Դանա-Ֆարբեր նյարդաուռուցքաբան, ով ներգրավված չէր հետազոտության մեջ: «Նրանք գերազանց աշխատանք կատարեցին: Սա բարելավման նոր մոտեցում է իմունոթերապիա»։
Ավաստինը, հակա-VEGF հակամարմինը, որը դարձել է բլոկբաստեր, մշտապես չի կարողացել մեծացնել գոյատևումը քաղցկեղի տարբեր տեսակների դեպքում:
Գիտնականները ստիպված կլինեն ավելի խորանալ թեմայի մեջ: Ֆանն ապացուցեց, որ «էնդոթելիային բջիջների փոխակերպում» անվամբ պրոցեսը խնդրի մի մասն է, որոնք հրապարակվել են 2018 թվականին։ Բջիջները, որոնք երեսպատում են ուռուցքի շուրջ արյան զարկերակները, զարգացնում են ցողունային բջիջների հատկություններ՝ թույլ տալով նրանց բազմանալ և ընդլայնվել միևնույն ժամանակ։ գնահատել որպես ցողունային բջիջներ:
Երկրպագուն ասաց Endpoints-ին. «Կա գենետիկ վերածրագրավորում»: «Նրանք շատ ավելի ագրեսիվ կդառնան»:
Այնուամենայնիվ, ինչպե՞ս տեղի ունեցավ այդ վերածրագրավորումը: Fan-ը պատճառաբանեց, որ եթե կարողանա ֆիքսել ճանապարհը, ապա կարող էր ստեղծել այն արգելափակելու տեխնիկան: Նա սկսեց նոկաուտի ենթարկելով կինազները, որոնք բջջային շարժիչներ են, որոնք կարող են նպաստել էպիգենետիկ փոփոխությանը կամ «վերածրագրավորմանը» էնդոթելային բջիջներում, որոնք մեկուսացված են գլիոբլաստոմա ունեցող հիվանդներից՝ ուղեղի մի տեսակ ագրեսիվ քաղցկեղով: 518-ից 35-ը խուսափել են կերպարանափոխությունից, PAK4-ը բացառիկ լավ է հանդես եկել:
Հետազոտողները այնուհետև ուռուցքներ են տեղադրել մկների մեջ, որոնցից ոմանց մոտ PAK4 է եղել, իսկ մյուսների մոտ կինազը գենետիկորեն հեռացվել է. PAK80-ի պակաս ունեցող մկների 4%-ն ապրել է 60 օր, մինչդեռ վայրի տիպի բոլոր մկները մահացել են 40 օր հետո: T բջիջները ավելի հեշտությամբ են ներխուժել ուռուցքներ PAK4-ի պակաս ունեցող մկների մոտ, ըստ Ֆանի ուսումնասիրության:
Դա երջանիկ հայտնագործություն էր. մեկ տասնամյակ առաջ, երբ կինազայի ինհիբիտորները մոլեգնում էին, դեղագործական ընկերությունները ստեղծել էին բազմաթիվ PAK ինհիբիտորներ: Շատերը լքված էին, բայց Karyopharm-ը վերջերս մտել էր I փուլ PAK4 ինհիբիտորով:
Որոշելու համար, թե արդյոք դեղեր մշակողները կարող են օգտվել այս հայտնագործությունից, Ֆանն ու նրա գործընկերներն օգտագործել են մկների T բջիջները և ստեղծել CAR-T: բուժում քաղցկեղի դեմ պայքարելու համար.
Մկներին տրվել է երեք տարբեր ռեժիմ։ Քանի որ CAR-T թերապիան ի վիճակի չէր զարկերակների միջոցով հասնել ուռուցքին, այն չէր կարող ինքնուրույն փոքրացնել ուռուցքի չափը: Ինքնուրույն «Կարիոֆարմ» դեղամիջոցն ազդեցություն չունեցավ։ Սակայն հինգ օր անց նրանք կարողացան փոքրացնել ուռուցքի չափը 80%-ով։ Հետազոտությունները հրապարակվել են Nature Cancer ամսագրում այս շաբաթ:
Երկրպագուն նկատեց. «Դա իսկապես աչք բացող արդյունք է»: «Կարծում եմ՝ մենք բավականին արտառոց բանի ենք ականատես լինում».
Իհարկե, սա միայն մկների մոտ է, բայց Ֆանն արդեն գտել է քաղցկեղի մեջ PAK4-ի մասնակցության էական ապացույցներ: Մինչ Ֆանը դեռ աշխատում էր իր փորձի վրա, Անտոնի Ռիբասի UCLA թիմի հրապարակումը հրապարակվեց Nature Cancer-ում դեկտեմբերին, ցույց տալով, որ PAK4 ինհիբիտորները կարող են օգնել T բջիջներին ներթափանցել տարբեր պինդ ուռուցքների շուրջ: Նրանք մկների վրա ցույց տվեցին, որ նույն Karyopharm ինհիբիտորը կարող է ուժեղացնել PD-1 ինհիբիտորների ազդեցությունը՝ թույլ տալով ակտիվացված T բջիջներին ավելի արդյունավետ կերպով հասնել ուռուցքներին:
