Májrák
A májrák jelenleg az ötödik leggyakoribb daganatos halálok a világon. A jelenlegi első vonalbeli szisztémás kezelési gyógyszer főként a szorafenib, de általában csak 3 hónappal hosszabbítja meg a teljes túlélést, és súlyos mellékhatásai vannak.
2010-ben az immunterápia először volt sikeres a melanomában. Azóta a PD-1 immunszuppresszív molekulát, a programozott sejthalál ligandum 1-et (PD-L1) és a citotoxikus T-limfocitákkal asszociált antigén 4-et (CTLA-4) célozza meg. a különböző szilárd daganatok erődítményén keresztül, és hatalmas túlélési előnyöket jelent az előrehaladott rákos betegek számára, beleértve a hepatocelluláris karcinómát is.
Például az előrehaladott hepatocelluláris karcinóma I/II. stádiumú immunellenőrzési pont inhibitoraiból származó adatok azt mutatják, hogy a tartós objektív válaszarány az első és a második vonalbeli alkalmazás esetén körülbelül 20%. Az anti-PD-1 / anti-PD-L1 más ellenőrzőpont-molekulákkal kombinált klinikai vizsgálatai is folyamatban vannak. Az immun-ellenőrzőpont-gátlók mellett más immunrendszer-használati stratégiák, köztük a CAR-T-sejtes NK-sejtterápia és a hepatocelluláris karcinóma antigének elleni peptidvakcinák is bekerültek az I/II-es fázisú vizsgálatokba. Az alábbiakban szisztematikusan számba veszünk mindenkit.
Immun ellenőrző pont gátló
PD-1 és PD-L1 / PD-L2
Az immunellenőrzési pontok olyan T-sejtfelszíni molekulák, amelyek képesek elnyomni vagy stimulálni az immunrendszert. Fontos, hogy felelősek saját toleranciájuk fenntartásáért és a felesleges vagy túlzott immunválaszok megelőzéséért.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced májrák akik ellenállnak a NEXAVAR-nak.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunterápia drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Jelenleg számos egyéb anti-PD-1 / anti-PD-L1 immunterápia klinikai vizsgálata folyik. (Keynote-240, NCT02702401 és Keynote-394, NCT03062358) két III. fázisú klinikai vizsgálat, amelyekben a keytrudát mint másodvonalbeli kezelést hasonlítják össze előrehaladott HCC-s betegek placebóval.
Ezenkívül számos új immunellenőrző gátlót, a Tislelizumabot (anti-PD-1), a kamrelizumabot (anti-PD-1) és a durvalumabot (anti-PD-L1) jelenleg másodlagos kezelési válaszként értékelik.
CTLA-4
A CTLA-4 egy aktivált T-sejteken expresszált CD28 homológ. A B7-1 ligandum CD28-jáért versengve elnyomja a T-sejtek aktiválódását, amely immunstimuláló jelet továbbít, és viszont gátló jelet juttat a T-sejtekhez.
A tremelimumab (tisimumab) az egyetlen anti-CTLA-4 antitest, amelyet monoterápiaként vagy kombinált terápiaként teszteltek előrehaladott HCC kezelésében. Egy 20, hepatitis C vírussal (HCV) összefüggő HCC-ben szenvedő virémiás betegen végzett kis kísérleti klinikai vizsgálat kimutatta, hogy nemcsak a daganatellenes aktivitás részleges válaszaránya volt 17.6%, hanem antivirális aktivitást és jelentős vírusterhelést is kimutatott.
Egyéb gátló és immunellenőrző pontok
A PD-1 / PD-L1 és a CTLA-4 mellett vannak más gátló receptorok, köztük a T-sejt immunglobulin-mucin 3 (TIM-3) és a limfocita-aktiváló gén 3 (LAG-3). Az anti-PD-1 / anti-PD-L1 terápiát a TIM-3 (NCT03099109) és a LAG-3 (NCT03005782 és NCT01968109) elleni gyógyszerekkel kombináló kísérletek már folyamatban vannak.
Kombinált immunterápiás stratégia előrehaladott májrák esetén
Bár az immun-ellenőrző pont gátlóival végzett egyszeres hatóanyag-kezelés válaszaránya messze meghaladta a sorafenib válaszarányát, de összességében még mindig nagyon alacsony (<20%). Ezért a klinikán folytatjuk a betegek reakciójának maximalizálására irányuló stratégiák feltárását. Például az immunellenőrző inhibitorok kombinációja más ellenőrzőpont-inhibitorokkal, kismolekulájú kinázinhibitorokkal, egyéb szisztémás és helyi kezelésekkel.
A devarumab (durvalumab) és a temlimumab (tremelimumab) kombinációjának I / II fázisú vizsgálata előrehaladott májrák esetén 20% -os válaszarányt mutatott ki súlyos mellékhatások nélkül. Ennek a kombinációnak az első vonalbeli kezelésre irányuló, III. Fázisú tanulmányát (NCT03298451) jelenleg toborozzák.
Az immunkontroll-gátlók és a helyi terápiák (beleértve az ablációt, a sugárterápiát és a transzarteriális kemoembolizációt (TACE)) közötti szinergiát is vizsgálják. Az alacsony mutációs terhelésű és kevesebb új antigénnel rendelkező daganatok általában kevésbé immunogének, és nincs/alacsony válaszuk (vagy elsődleges rezisztenciájuk) az ellenőrzőpont-inhibitorokra. A helyi kezelés és a sugárterápia gyulladást vált ki, és új antigéneket termel, amelyek a véráramba kerülnek. Ezért az ellenőrzőpont-gátlók és a helyi terápia kombinációja várhatóan növeli az ellenőrzőpont-gátlókkal szembeni érzékenységet.
Egy 32 beteg bevonásával végzett előzetes vizsgálatban a temlimumabot (tremelimumabot) rádiófrekvenciás ablációval vagy TACE-val kombinálva alkalmazták. Részleges reakciók a betegek legfeljebb 25%-ánál figyelhetők meg.
A Globális Onkológus Hálózat orvosi osztálya az alábbi táblázatban felsorolja az immunterápia ellenőrző pont gátló monoterápia és a kombinált terápia jelenlegi klinikai vizsgálatait. Aki szeretne részt venni, az orvosi osztályt hívhatja előzetes értékelésre.
Immunsejt terápia
CAR-T SEJTTERÁPIA
T cells engineered with chimeric antigen receptors (CAR) gain the ability to recognize certain antigens, which allows specific cells (including tumor cells) to be targeted. CAR-T-based therapy has successfully treated CD19-positive hematological malignancies, which paved the way for its application in solid tumors. In HCC, Glypican-3 (GPC3) is most commonly used as a target for CAR-T therapy and has significant antitumor activity both in vitro and in vivo. Second, alpha-fetoprotein (AFP), which is usually overexpressed in HCC, is also used as a target and has a potent anti-tumor response. There are currently at least 10 phase I / II clinical trials (almost all conducted in China) to study the application of CAR-T cells in advanced HCC.
NK sejtterápia
Az NK (természetes gyilkos sejt, NK) a legerősebb rákellenes hatású immunsejt. A legerősebb hely az, hogy közvetlenül és gyorsan elidegenítheti az idegen testeket (vírusos és bakteriális fertőzések) anélkül, hogy az antigén megjelenése folyamata lenne, és anélkül, hogy mások jelentenék. Sejtek, rákos sejtek, öregedő sejtek stb.)
Az NK sejtek, csakúgy, mint a „Molecular Patrol”, járőröznek a véráramban. Amint idegen sejteket vagy mutáns sejteket találnak, amelyek elvesztették önidentifikációjukat (az úgynevezett MHC-t), az NK-sejt receptora azonnal jelet küld, és a célsejt membránjához rohan. Vagyis az NK-sejteknek a csata frontvonalán kell lenniük. Mérgező részecskéket szabadít fel benne, gyorsan feloldja a célsejteket, és a rákos sejteket 5 percen belül elpusztítja.
Meg kell jegyezni, hogy az NK-sejtek, mint az immunrendszer központi része, az emberi test legértékesebb veleszületett immunsejtjei, de az emberi perifériás vérben nagyon ritkán fordulnak elő, a limfociták csupán 5-10% -át teszik ki. A sejtek a limfociták 30-50% -át teszik ki az emberi máj májában. A keringő NK-sejtekkel összehasonlítva a májban lévő NK-sejtek egyedülálló fenotípusos és funkcionális jellemzőkkel rendelkeznek, magasabb citotoxicitást mutatva a tumorsejtekkel szemben. A májrák előfordulása során az NK-sejtek aránya, a citokin (interferon-y) termelésének funkciója és a citotoxikus aktivitás csökken. Ezért olyan terápiák, amelyek újraaktiválják az NK-sejteket, és azokat a daganatok, beleértve az
ude kemoimmunoterápia és az NK sejtek adoptív transzplantációja. Jelenleg 7 fázis I / II klinikai vizsgálat folyik NKC-alapú immunterápiát HCC-ben szenvedő betegeknél, amelyek többsége az autológ vagy allogén NK-sejtek adoptív transzferjét alkalmazzák.
Peptid vakcina
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
A GPC33 peptid vakcinát alkalmazó 3 előrehaladott HCC-ben szenvedő, előzetes I. fázisú vizsgálat azt mutatta, hogy a vakcina jól tolerálható, 1 beteg részleges remisszióval rendelkezik (3%), és 19 beteg stabil betegségben szenved 2 hónapon belül (58%). A betegek kilencven százalékában citotoxikus T-limfocita-válasz alakult ki specifikus GPC3 vakcinával történő indukció után, amely összefüggésben volt a teljes túléléssel. A GPC3 peptid vakcina és más terápiák kombinált alkalmazását jelenleg tovább vizsgálják.
Májrákos betegek szavai
Új korszakba léptünk a hepatocelluláris karcinóma kezelésében, melynek alapjául hamarosan az immunkontroll-gátlókra épülő stratégiák válnak, akár monoterápiaként, akár más checkpoint-gátlókkal és kinázgátlókkal kombinálva. Emellett az új immunterápiás kutatások és fejlesztések több reményt és kezelési lehetőséget is hoztak a fejlett betegek számára. Mivel túl sok klinikai vizsgálat létezik, lehetetlen ezeket egyenként bemutatni ebben a cikkben.
