Az immunterápia gyógyszerek segítségével segíti a szervezet saját immunrendszerét a rákos sejtek jobb felismerésében és elpusztításában. Az immunterápia előrehaladott vastagbélrákos betegek kezelésére alkalmazható.
Immun ellenőrző pont gátló
Az immunrendszer fontos része, hogy képes megvédeni magát a test normális sejtjeitől. Ehhez „ellenőrzőpont” fehérjéket használ az immunsejteken, amelyek olyan kapcsolóként működnek, amelyeket be kell kapcsolni (vagy ki kell kapcsolni) az immunválasz elindításához.
A rákos sejtek néha ezeket az ellenőrző pontokat használják, hogy megakadályozzák az immunrendszer támadását. Az ezekre az ellenőrző pontokra irányuló gyógyszerek azonban nagyszerű kilátásokkal rendelkeznek rákkezelési módszerként.
Az ellenőrző pont gátlóinak nevezett gyógyszerek olyan embereknél alkalmazhatók, akiknek vastagbélráksejtjeiben pozitív genetikai változások vannak kimutathatóan, például magas szintű mikroszatellit instabilitás (MSI-H), vagy a nem megfelelő javítás (MMR) egyik genetikai változása esetén.
Ezeket a gyógyszereket olyan embereknél alkalmazzák, akiknek a rákja a kemoterápia után is nő. Alkalmazhatók olyan betegek kezelésére is, akiknek a rákja nem távolítható el sebészi úton, a kezelés után visszaesik (relapszus) vagy átterjedt a test más részeire (metasztázis).
jóváhagyott immunterápia szerek
PD-1 inhibitor jóváhagyva
A pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) és a nivolumab (Nivolumab, Opdivo) olyan gyógyszerek, amelyek a PD-1-et célozzák, az immunrendszer T-sejteknek nevezett fehérjét, amely általában segít megakadályozni, hogy ezek a sejtek megtámadják a test más sejtjeit. A PD-1 blokkolásával ezek a gyógyszerek fokozhatják a rákos sejtekkel szembeni immunválaszt.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid tumor patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
2. augusztus 2017-án az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) jóváhagyta a nivolumabot (Navumab, Opdivo) a fluorouracil, az oxaliplatin és az irinotekán kezelésére. Mikroszatellit nagyon instabil (MSI -H) Metasztatikus vastagbélrák kezelése felnőtteknél vagy gyermekeknél (≥12 éves) vagy nem megfelelő javítási hibák (dMMR).
CTLA-4 inhibitor jóváhagyva
Az ipilimumab (Yervoy) egy másik gyógyszer, amely fokozhatja az immunválaszt. Nem használható egyedül. Kombinálni kell a nivolumabbal, amely blokkolja a CTLA-4-et, amely a T-sejtek másik fehérje.
Az MSI-High (MSI-High) mCRC sikeres esete a nivolumab és az ipilimumab együttes alkalmazása, amelyet a Phase II CheckMate142 vizsgálatban értékeltek. A kombinált terápia 49% -os ORR-t (objektív válaszarány) mutatott, és 5 betegből 119-nél CR (teljes válasz) és 53 PR (részleges válasz) volt. A legtöbb beteg (n = 82) korábban fluorouracilt, oxaliplatint és irinotekánt kapott. Ezekben a betegeknél az ORR 46%, 3 CR és 35 PR volt.
A CheckMate-142 adatai szerint az FDA jóváhagyta a kombinációt (Nivolumab + Ipilimumab) 12 éves vagy annál idősebb felnőtt és gyermek betegek kezelésére, beleértve az MSI-H-ban szenvedő vagy nem megfelelő helyreállítási hibákat (dMMR) szenvedő mCRC-s betegeket is. fluorouracillal, oxaliplatinnal és irinotekánnal történő kezelés után.
Az MSI / dMMR kolorektális terápiában történő alkalmazásának értelmezése
Az MSI a DNS-metiláció vagy a génmutációk által okozott, a nem egyező javító gének elvesztésére utal, ami a mikroszatellit ismétlődő szekvenciák hosszának változását eredményezi. A tanulmány megállapította, hogy az MSI-H az immunterápiára alkalmas daganatok fontos biomarkere.
Az MSI a mikroszatellit instabilitása, az MMR (mismatch repair) a gének eltérésének helyreállítására utal. Az emberi nem egyeződés javító gén (MMR gén) transzkripció és transzláció után képes kifejezni a megfelelő nem egyező javító fehérjét. Ha bármely MMR fehérje expressziójának elvesztése hibákat okozhat a sejt nem egyező helyreállítási funkciójában, akkor a bázis nem egyezik a DNS replikációs folyamatában. A javítási funkció elvesztése felhalmozódáshoz vezet, ami a mikroszatellit instabilitás (MSI) kialakulásához vezet. A vastagbélrákok körülbelül 15% -át az MSI útja okozza.
A PCR segítségével kimutatható a mikroszatellit helyek (a mikroszatellitek rövid DNS-szekvenciák tandem ismétlődései az eukarióták genomjában) hosszának kimutatására a tumorsejt DNS-ben, majd összehasonlítható a megfelelő normál sejt DNS-sel. Az NGS (Second Generation Sequencing) népszerűsítésével és alkalmazásával a hagyományos immunhisztokémia és PCR detektálás mellett a mikroszatellit állapot is kimutatható az NGS platformon. Az NGS hazai és külföldi mérvadó genetikai tesztelő intézményeinek megértéséhez kérjük, forduljon a 400-626-9916 telefonszámhoz.
Ezenkívül daganatmintákat (beleértve a műtéti mintákat és a szúrt mintákat) fel lehet használni négy egymással nem egyező gén, köztük az MLH1, MSH2, MSH6 és PMS2 immunhisztokémiai kimutatására is. Amíg e négy fehérje közül bármelyik hiányzik, a daganat a dMMR-hez tartozik, ami a nem megfelelő javítási funkció hibája. Ha mind a négy fehérje pozitívan expresszálódik, és a daganat pMMR, akkor a nem egyező helyreállítási funkció teljes.
Genetikai tesztelés Az MSI jelentés elemzése
Az alábbi képen látható a Globális Onkológus Hálózat egy olyan betege, akiről kiderült, hogy MSI-H-je van egy hazai genetikai tesztelő cég (400-626-9916) MSI-vizsgálata után. Ez a beteg nagyon szerencsés és alkalmas immunterápiára.
A Globális Onkológus Hálózat egy másik betegét pozitívan tesztelte az amerikai Keruis Gene (400-626-9916), és mind a négy fehérje pozitív (pozitív) volt, ami azt jelenti, hogy a beteg pMMR volt, és nem volt alkalmas a fent jóváhagyott immunterápiára. .
A végső vizsgálati eredmények értelmezése felosztható MSS-re (mikroszatellit-stabilitás), MSI-L-re (alacsony mikroszatellit-instabilitás) és MSI-H-ra (magas mikroszatellit-instabilitás). Általában a dMMR egyenértékű az MSI-H-val, a pMMR pedig az MSS-vel és az MSI-L-vel egyenértékű.
Óvintézkedések a PD-1 inhibitorok alkalmazásához
- Ezeket a gyógyszereket intravénás (IV) infúzióként adják 2 vagy 3 hetente.
- Ezen gyógyszerek mellékhatásai: fáradtság, köhögés, hányinger, viszketés, kiütés, étvágytalanság, székrekedés, ízületi fájdalom és hasmenés.
- Egyéb súlyosabb mellékhatások ritkábban fordulnak elő. Esetenként az immunrendszer más részeket is megtámadhat, ami súlyos vagy életveszélyes problémákat okozhat a tüdőben, a belekben, a májban, a hormontermelő mirigyekben, a vesékben vagy más szervekben.
- Az infúzió során a beteg fizikai állapotát valós időben ellenőrizni kell.
Az ipilimumabra vonatkozó óvintézkedések
- Ezt a gyógyszert a nivolumabbal (Opdivo) együtt használják a vastagbélrák kezelésére, de önmagában nem alkalmazható. Intravénás (IV) infúzióval adják be, általában 3 hetente 4 kezelési ciklus alatt.
- A gyógyszer leggyakoribb mellékhatásai a fáradtság, hasmenés, kiütések és viszketés.
- A gyógyszer alkalmazásakor a súlyos mellékhatások gyakoribbnak tűnnek, mint a PD-1 inhibitorok alkalmazása. A PD-1 inhibitorokhoz hasonlóan ez a gyógyszer is az immunrendszert a test más részeire támadhatja, ami súlyos problémákat okozhat a bélben, a májban, a hormontermelő mirigyekben, az idegekben, a bőrben, a szemekben vagy más szervekben. Néhány embernél ezek a mellékhatások életveszélyesek lehetnek.
- Az infúzió során a beteg fizikai állapotát valós időben ellenőrizni kell.
Hogyan válasszuk ki az immunterápiás gyógyszereket vastagbélrákban?
Dr. Chiorean amerikai vastagbélrák-szakértő elmondta: „A pembrolizumab vagy a nivolumab előnyösebb az MSI-H-ban szenvedő betegek számára. A nivolumabot ipilimumabbal (CTLA-4 inhibitor) kombinálva ritkán alkalmazzák. Azt hiszem, a különbség i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
