Vastagbélrák immunterápia, végbélrák immunterápia, vastagbélrák immunterápia és vastagbélrák PD-1 / PD-L1 kezelése.
Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV vastagbélrák have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted immunterápia options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced colorectalis rák has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.
2020-ban milyen új kezelési lehetőségek állnak rendelkezésre a vastagbélrákban szenvedő betegek számára? Milyen új gyógyszerek kerülnek piacra, a Globális Onkológusok Hálózatának Orvosi Osztálya összefoglalja a legfrissebb információkat.
Holisztikus gyógyszeres kezelési stratégia előrehaladott vastagbélrák esetén
1. Első vonalbeli kezelés
Az előrehaladott vastagbélrák kezelési lehetőségei közé tartozik a kemoterápia, a célzott és az immunterápia. A kezelés előtt genetikai vizsgálatot kell végezni, mert az eredeti elváltozás helye, a genetikai mutációk és a biomarker kimutatás alapján az orvos kezelési tervet készít.
A vastagbélrák kémia általában több gyógyszer kombinációt választ. Az orvosok a beteg tényleges helyzete szerint kombinálnak és egyeztetnek. Az általánosan használt kezdeti standard kombinációs séma a következő:
1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oxaliplatin)
2. CAPEOX (Xeloda (kapecitabin) + oxaliplatin)
3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotekán)
4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + irinotekán + oxaliplatin)
Ezeket a kezeléseket általában az Avastin®-nal (bevacizumab) kombinálva alkalmazzák a túlélés javítására, különösen a bal vastagbélrák kezelésében.
Ennek apropóján mindenkit emlékeztetnünk kell arra is, hogy a kolorektális rákos daganatok kezelési terve és prognózisa a bal oldalon (csökkenő vastagbél, sigmoid vastagbél, végbél) és a jobb oldalon (emelkedő vastagbél, keresztirányú vastagbél, vakbél) teljesen eltérő, és nem szabad összekeverni. A diagnózis után mindenkinek meg kell találnia egy mérvadó szakértőt a kezelési terv megfogalmazásához.
The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± A bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-
Az RAS / RAF vad típusú betegek jobb felének konkrét terve a következő. Az ajánlott I. szintű terv (előnyben részesített): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. A FOLFIRI + Avastin és a FOLFOXIRI + Avastin 5 éves teljes túlélési aránya a becslések szerint megduplázódott. A II. Osztály ajánlott kezelési rendje: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.
2. Másodlagos kezelés
Az első sorban bevacizumabot alkalmazunk kemoterápiával kombinálva. Ha a kezelés nem hatékony, megváltoztathatjuk a kemoterápiás rendet, és folytathatjuk a bevacizumab alkalmazását. Természetesen lehetséges egy másik célzott gyógyszer megváltoztatása a kemoterápiás kezeléssel egyidejűleg, az aberceptre vagy a ramucirumabra váltás is.
3. Harmadik és hátsó vonalú kezelés
A vastag- és végbélrák első vonalbeli és második vonalbeli gyógyszeres lehetőségei általában néhány viszonylag standard kemoterápiás gyógyszer és célzott gyógyszer. A harmadik vonalbeli kezelésből kiindulva egy hátsó kezelés. A háttérkezelési tervben alkalmazható néhány orális kemoterápiás gyógyszer, amely most jelent meg, beleértve a TAS-102-t, valamint az S-1-et (tegio), a rifafint vagy bizonyos immunterápiát, például a pembrolizumabot (MSI-H).
A vastagbélrák pontos célzott terápiájának előrehaladása
A vastagbélrák-kezelési irányelvek 2017. évi változatában a genetikai tesztekre vonatkozó ajánlások csak a KRAS-t, az NRAS-t, a dMMR-t és az MSI-H-t érintik, a legújabb, 2020-as kezelési irányelvekben pedig olyan új célok szerepelnek, mint a BRAF, HER2, NTRK stb. az újonnan felvett Point genetikai teszteléssel, hogy megértsük a vastagbélrák több molekuláris információját, segíthet abban, hogy több gyógyszeres kezelési lehetőséget találjunk. A betegek átlagos túlélési aránya meghaladja a 3 évet, ami óriási előrelépést jelent a precíziós orvoslás terén.
1. Mely géneket kell megvizsgálni vastagbélrákos betegeknél
A diagnózis után az orvosnak a lehető leghamarabb el kell végeznie minden áttétes vastagbélrákban (mCRC) szenvedő beteg genetikai vizsgálatát a betegség alcsoportjának meghatározása érdekében, mert ez az információ megjósolhatja a kezelés prognózisát, például a HER2 amplifikációja anti-EGFR-re utal kezelés Gyógyszerrezisztencia. A következő géneket kell tesztelni!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
2. Jelenleg kezelhető célok és célzott gyógyszerek
VEGF: Bevacizumab, Apsip
VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib
EGFR: cetuximab, panitumumab
PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab
CTLA-4: Ipilimumab
BRAF: Vimofinil, Connefini
NTRK: Larotinib
A vastagbélrák célzott és immunterápiás gyógyszereinek listája, amelyeket eddig itthon és külföldön engedélyeztek:
| K + F társaság | Kábítószer cél | Célzott gyógyszer neve | A piacra kerülési idő | Is Kína az úton |
| Bristol-Myers Squibb | Her1 (EGFR / ErbB1) | Cetuximab (cetuximab) | 2006 | Igen |
| Takeda / Amgen | Her1 (EGFR / ErbB1) | Panitumumab (panitumumab) | 2005 | nem |
| Bajor | KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | regorafenib (regofenib) | 2012 | Igen |
| Hutchison whampoa | VEGFR1 / 2/3 | Fruquintinib (fruktintinib) | 2018 | Igen |
| Sanofi | VEGFR A/B | Ziv-aflibercept (Abercept) | 2012 | nem |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumab (ramucirumab) | 2014 | nem |
| Genentech | VEGFR | Bevacizumab (bevacizumab) | 2004 | Igen |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumab (Nivolumab) | 2015 | Igen |
| Pfizer | BRAF V600E | Enkorafenib (Connefini) | 2020 | nem |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | Ipilimumab (Ipilimumab) | 2011 | nem |
A vastagbélrákra irányuló gyógyszerek javallatai
A bevacizumab indikációi a következők : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent nem kissejtes tüdőrák.
A trastuzumab indikációi a következők : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarcinóma or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.
A Pertuzumab indikációi a következők : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early emlőrák.
A Nivolumab javallatai a következők : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic lymphoma kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).
A regorafenib jelei a következők : korábban kezelt áttétes vastagbélrákban szenvedő betegek. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab és lapatini
b még nem érhető el Kínában.
EGFR génmutáció
Az epidermális növekedési faktor receptor (EGFR) a vastagbélrákok körülbelül 10% -ában fordul elő, leggyakrabban a bal oldalon.
A cetuximabot és a panitumumabot az FDA 2004-ben és 2006-ban hivatalosan jóváhagyta az előrehaladott vastagbélrák kezelésére.
Gyógyszer neve: panitumumab (Vectibix)
Cél: EGFR
Gyártó: Amgen (kívül)
Javallatok: EGFR pozitív vastagbélrák, KRAS negatív vastagbélrák
Gyógyszer neve: Cetuximab (Erbitux)
Cél: EGFR
Gyártó: Merck (kívül)
Indications: advanced colorectal cancer, fej- és nyaki rák
BRAF V600E génmutáció
A vastagbélrákos betegek 7-10% -a hordozza a BRAF V600E mutációt. A BRAF V600E mutáció egy BRAF aktiváló mutáció, és ez a változat a legmagasabb BRAF arányban.
Egyedi klinikai jellemzőkkel rendelkezik:
Főleg a jobb kettőspontban jelenik meg;
A dMMR aránya magas, eléri a 20% -ot;
A BRAF V600E mutáció rossz prognózisa;
Atipikus átviteli mód;
A BRAF mutáns génekkel rendelkező betegek prognózisa általában gyenge, és néhány új, pontos rákellenes gyógyszer megduplázta a túlélési időt.
A tanulmány megállapította, hogy a FOLFOXIRI + bevacizumab válhat a BRAF-mutációval rendelkező betegek legjobb kezelésévé.
Az NCCN V2 2019-es útmutatója a BRAF V600E metasztatikus vastagbélrák második vonalbeli kezelését javasolja:
Verofenib + irinotekán + cetuximab / panitumumab
Dabarafenib + trametinib + cetuximab / panitumumab
Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan
The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.
Kras génmutáció
A KRAS vad típusú vastagbélrák az első vonalbeli kezelés a célzott kombinált kemoterápia számára, akkor milyen kemoterápiás lehetőséget válasszon?
Egy bizonyos célzott gyógyszer kiválasztása közben ajánlott olyan kemoterápiás kezelést választani, amelynek hosszabb OS-je van, vagyis a cetuximabot kombinálni kell a FOLFOX-szal, a bevacizumabot pedig a FOLFIRI-vel. A konkrét tervválasztást össze kell kapcsolni a klinikai specifikus elemzéssel:
Ha van remény a gyógyulásra, általában a kemoterápiával kombinált cetuximabot részesítik előnyben, mivel a cetuximab közelmúltbeli objektív hatékonysága magasabb, mint a bevacizumab;
Előrehaladott gyógyíthatatlan betegségben szenvedő betegeknél a bevacizumab kemoterápiával kombinálva alkalmazható első sorban, amelyet a cetuximab vagy a panitumumab követ.
A metasztatikus vastagbélrákban szenvedő betegeket meg kell vizsgálni a RAS mutáció státusára, beleértve a KRAS-t és az NRAS-t is. Legalább a KRAS 2 exon státuszát meg kell határozni.
Ha a körülmények megengedik, tisztázni kell a KRAS exon 2 exon és az NRAS mutáció állapotát.
A bevacizumab két gyógyszeres kemoterápiával kombinálva PFS-t (medián progressziómentes túlélés) és OS-t (teljes túlélést) hozhat a KRAS-mutációval rendelkező betegek számára.
RAS mutációban szenvedő betegeknél a cetuximab alkalmazása negatívan befolyásolhatja az általános hatékonyságot.
A KRAS-mutációkban vagy NRAS-mutációkban szenvedő betegek nem alkalmazhatnak cetuximabot vagy panitumumabot.
HER2 amplifikáció
A HER2 amplifikációt vagy túlzott expressziót az előrehaladott vagy áttétes vastagbélrákban szenvedő betegek 2-6% -ánál találták.
Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumor sejtekben.
My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 célzott terápia may benefit patients.
NTRK génfúziós mutáció
A vastagbélrákos betegek körülbelül 1–5% -ánál alakul ki NTRK fúzió, és NGS-teszt ajánlott.
From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.
A teszt eredményei azt mutatták, hogy a gyomor-bélrendszeri rákos alcsoport teljes remissziós aránya 43%, a vastagbélrákos betegek teljes remissziója pedig 50% volt. A válasz időtartama nagymértékben változik: 3.5 hónapról több mint 14.7 hónapra.
After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.
Nagyon szerencsés egy 75 éves nő, áttétes vastagbélrákban (CRC):
Elsődleges vastagbéldaganat.
Peritoneális rák.
Máj áttét.
Az 1600 mg / m 2 entratinibet szájon át hetente egyszer, hetente egyszer, 4 egymást követő napon át (azaz 4 nap / 3 szabadnap), 28 naponként, három egymást követő héten át. Nyolc hetes kezelés után az elváltozás jelentősen csökkent.
A vastagbélrák immunterápiája és új áttöréses leltár
Prognosztikai sorrend: MSI-H és BRAF vad típusú> MSI-H és BRAF mutáns> MSS és BRAF vad típusú> MSS és BRAF mutáns.
1. MSI-H / dMMR metasztatikus vastagbélrák
A magas mikroszatellit instabilitás (MSI-H) jó prognosztikai tényező, az MSI-H vastagbélrákban a BRAF mutáció aránya körülbelül 50%.
Az immunellenőrzés gátlói hatékony kezelés az MSI-H kezelésében. Az MSI-H típusú mCRC-ben szenvedő betegeknél jelenleg alkalmazható immunellenőrző inhibitorok közé tartozik a pembrolizumab, a nivolumab és az ipilimumab.
A Nivolumab / Ipilimumab kombináció erőteljes aktivitást mutat az első vonalbeli kezelés során
A nivolumab (Opdivo) és az ipilimumab (Yervoy) elülső kombinációja erős és tartós klinikai hasznot mutatott metasztatikus vastagbélrákban (mCRC) szenvedő betegeknél, daganata pedig a mikroszatellit instabilitás (MSI-H) / nem megfelelő javítási hiba (dMMR) -a FACP, Heinz-Josef Lenz, MD, azt mondta, hogy rossz prognózisú kórtörténettel rendelkező emberek vannak.
A II. Fázisú CheckMate-142 vizsgálatban a kutatók a nivolumab és az alacsony dózisú ipilimumab biztonságosságát és hatékonyságát vizsgálták első vonalbeli kezelésként MSI-H / dMMR mCRC-ben szenvedő betegeknél (n = 45). A 2018. évi ESMO konferencián benyújtott korábbi eredmények azt mutatták, hogy 45 beteg teljes válaszaránya (ORR) 60%, a betegség kontroll aránya pedig 84% volt. Az ASCO 2019. évi találkozóján bejelentették a vizsgálat klinikai frissítését. A medián 19.9 hónapos követési időnél az ORR és a kombináció aránya, amelyet a vizsgáló értékel, 64% -ra nőtt, és a betegek 84% -ában volt betegségkontroll ≥12 hétig.
2. MSS vastagbélrák
Új áttörés az MSS vastagbélrákban: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab
A mikroszatellit-stabilizációs (MSS) betegségben szenvedő beteg esetében körülbelül 53 beteg kapott [kombinált terápiát], és magas, 40% -os válaszarányt ért el, ami a refrakter betegek ezen részében nem ismert.
Vannak állandó adatok, amelyek arra utalnak, hogy az anti-VEGF terápia szinergikus hatást gyakorolhat a PD-1 blokáddal. Most ez az első alkalom az MSS lakosság körében. E két kezelési stratégia kombinálásával nagyon lenyűgöző eredményeket láthattunk. Ezért az anti-VEGF stratégiák és az immunellenőrzés elnyomása kombinálásával az MSS betegségben szenvedő betegek nagyobb túlélési előnyökkel járnak.
Cikk következtetés
A célzott terápia korszakában minden vastagbélrákban szenvedő betegnek át kell esnie az MSI detektáláson, a RAS és a BRAF mutációanalízisén, és a lehető legnagyobb mértékben el kell végeznie a HER2 amplifikációt, az NTRK és más géndetektálást. A genetikai tesztet (NGS) a legtöbb beteg kezdeti vizsgálati standardja tartalmazza. Most a hazai betegeket a Globális Onkológus Hálózaton keresztül lehet tesztelni.
A vastagbélrák kezelésének molekuláris forradalmában élünk. Sokat tanultunk a vastagbélrák molekuláris genetikájáról és arról, hogyan lehet ezt klinikai kezelési döntésekké alakítani. A jövőben még több lesz. Ami a legújabb kutatási eredményeket és a vastagbélrák legjobb gyógyszertervét illeti, csak a hazai és külföldi rákos szakértők rendelkeznek gazdag klinikai tapasztalattal. A vastagbélrákos betegek a Globális Onkológus Hálózaton keresztül hiteles szakértőkkel konzultálhatnak a legjobb kezelési terv megszerzése érdekében.
