Március 2022: A vérereknek fákként kell viselkedniük, oxigént öntenek a szövetekbe, hogy virágozhassanak, és az immunsejtek megtisztítsák a fertőzéseket. Az erdő viszont rosszindulatú lehet a daganatokban. Az erek gyorsan tágulnak, és éles szögben kidudorodnak és csavarodnak, ami megnehezíti a vénák és az artériák megkülönböztetését. Inkább göcsörtös gyökérpadlóra kezd hasonlítani, mint erdőre. Egy orvos „kaotikus labirintusként” írta le.
A káosz a rák erénye. Ez a göcsörtös gyökérfenék megvédi a szilárd daganatokat az immunsejtektől, és meghiúsította a gyógyszerkutatók elmúlt évek legnagyobb erőfeszítéseit, hogy olyan gyógyszereket tervezzenek, amelyek stimulálják az immunrendszert, és a daganatok felé irányítják.
A Pennsylvaniai Egyetem kutatói viszont úgy vélik, hogy felfedezhettek egy gyógymódot, egy eszközt a vérerek átalakítására. A szakértők úgy vélik, hogy ha beválik, megnyithatja az utat a szilárd daganatokat célzó CAR-T kezelések előtt, valamint javíthatja a hagyományosabb technikák, például a sugárzás és a kemoterápia hatékonyságát.
"Ez egy meglehetősen innovatív és valószínűleg alapvető stratégia" - mondta Patrick Wen, a Dana-Farber neuro-onkológusa, aki nem vett részt a tanulmányban. „Kiváló munkát végeztek. Ez egy újszerű megközelítés a javításhoz Immun terápia."
Az Avastin, egy VEGF elleni antitest, amely kasszasikerré vált, következetesen nem tudta növelni a túlélést számos rák esetében.
A tudósoknak mélyebben kellene elmélyedniük a témában. Fan két, 2018-ban megjelent publikációjában bizonyította, hogy az „endothelsejt-transzformáció” néven ismert folyamat a probléma része. A daganat körüli vérartériákat szegélyező sejtek őssejtszerű tulajdonságokat fejlesztenek ki, lehetővé téve számukra, hogy egyszerre szaporodjanak és terjeszkedjenek. aránya őssejtekként.
Fan azt mondta az Endpointsnak: „Van egy genetikai átprogramozás.” – Sokkal agresszívebbek lesznek.
De hogyan történt az átprogramozás? Fan úgy érvelt, hogy ha meg tudja határozni az ösvényt, akkor létrehozhat egy technikát annak blokkolására. Kezdetben kiütötte a kinázokat, amelyek olyan sejtmotorok, amelyek elősegíthetik az epigenetikai változásokat vagy „átprogramozást” a glioblasztómában, egyfajta agresszív agyrákban szenvedő betegekből izolált endotélsejtekben. Az 518-ból 35 elkerülte a metamorfózist, a PAK4 pedig kiemelkedően jól teljesített.
A kutatók ezután egerekbe helyeztek daganatokat, amelyek egy részéből PAK4-et, másokból pedig a kinázt genetikailag eltávolították: a PAK80-hiányos egerek 4%-a 60 napig élt, míg a vad típusú egerek mindegyike 40 nap után elpusztult. Fan tanulmánya szerint a T-sejtek könnyebben támadták meg a daganatokat PAK4-hiányos egerekben.
Szerencsés felfedezés volt: egy évtizeddel ezelőtt, amikor a kináz-gátlók divatosak voltak, a gyógyszergyárak sok PAK-gátlót készítettek. Sokukat elhagyták, de a Karyopharm nemrégiben lépett be az I. fázisba egy PAK4-gátlóval.
Annak megállapítására, hogy a gyógyszerfejlesztők kihasználhatják-e ezt a felfedezést, Fan és munkatársai egerekből származó T-sejteket használtak, és létrehoztak egy CAR-T-t. rák elleni kezelés.
Három különböző kezelési rendet adtak az egereknek. Mivel a CAR-T terápia nem tudta elérni a daganatot az artériákon keresztül, nem volt képes önmagában csökkenteni a daganat méretét. Önmagában a Karyopharm gyógyszernek nem volt hatása. Öt nap elteltével azonban 80%-kal tudták csökkenteni a daganat méretét. Az eredményeket ezen a héten tették közzé a Nature Cancer folyóiratban.
Fan megjegyezte: "Ez igazán szemrevaló eredmény." – Azt hiszem, valami egészen rendkívülinek lehetünk tanúi.
Természetesen ez csak egereknél van így, de Fan már komoly bizonyítékot talált a PAK4 rákban való részvételére. Amíg Fan még a kísérletén dolgozott, Antoni Ribas UCLA csapatának publikációja decemberben jelent meg a Nature Cancer folyóiratban, amely bemutatja, hogy a PAK4-inhibitorok segíthetik a T-sejtek beszivárgását különféle szilárd daganatok körül. Egereken kimutatták, hogy ugyanaz a Karyopharm inhibitor fokozhatja a PD-1 inhibitorok hatását, lehetővé téve az aktivált T-sejtek számára, hogy hatékonyabban érjék el a daganatokat.
