Rak pluća nemelih stanica i metastaze u mozgu
Previously, non-small cell lung cancer (NSCLC) brain metastases had a poor prognosis, with a median survival time of 7 months. But tumor-specific mutations have triggered a wave of targeted therapies for these brain metastases and can improve overall survival time. ALK rearrangement can be seen in about 2%–7% of NSCLC, so it has become a therapeutic target for advanced NSCLC. Professors Zhang Isabella and Lu Bo from the United States recently published a related review in The Lancetonology, which is now introduced as follows:.
Crizotinib is the first approved anti-ALK tyrosine kinase inhibitor after showing excellent comprehensive effects, but this effect has not been translated into the control of intracranial lesions. The central nervous system (CNS) is a common site of involvement in disease progression. Up to 60% of patients will experience metastasis at this site during treatment with crizotinib: this is due to poor intracranial penetration of the drug and the inherent resistance of the tumor mechanism.
Inhibitori ALK druge generacije imaju bolju kontrolu nad intrakranijalnim lezijama, ali su nedosljedni, što zahtijeva da istražimo druge mogućnosti liječenja. Ovaj je članak pregled uloge ALK u metastazama u CNS-u, ciljane terapije ALK-om intrakranijalnih lezija i otpornosti na postojeće tretmane.
Uloga krvno-moždane barijere
Krvno-moždana barijera štiti mozak od prodora otrovnih tvari, ali također otežava sistemskim lijekovima dopiranje do moždanog parenhima. Iz perspektive blokiranja, krvno-moždana barijera ima nekoliko karakteristika: na primjer, neprekidna čvrsta veza između endotelnih stanica i složene potporne strukture koja uključuje pericite i astrocite može regulirati krvno-moždanu barijeru kroz parakrinu propusnost; visok otpor, otprilike 100 puta veći od perifernih kapilara, selektivno blokirajući neke polarne molekule.
Dio sustavnog liječenja koji prelazi krvno-moždanu barijeru izbacuje se efluksnim prijenosnicima. Najčešći prijenosnici otjecanja su P-glikoprotein, protein otpornosti na više lijekova 1-6, ABCG2.
In the case of metastasis, the integrity of the blood-brain barrier is impaired. At this time, the vascular structure there is more like the vascular structure of the tumor-originating tissue, and the damaged tight junction appears as a highly permeable vasculature. Strategies for increasing the permeability of the blood-brain barrier include physically destroying its barrier through radiotherapy, hypertonic agents, high-intensity beam ultrasound, and bradykinin analogs.
More targeted programs related to ALK inhibitors can inhibit the drug from pumping out and more efficiently transport it to brain parenchyma and tumor cells.
ALK preslagivanje
Translokacije povezane s genom ALK mogu se naći u oko 2-7% NSCLC, a najčešća je EML4-ALK translokacija. Preuređenje dovodi do autofosforilacije i kontinuirane aktivacije ALK, čime se aktivira RAS i PI3K signalna kaskada (vidi uložak). Aktivacija RAS-a može rezultirati agresivnijim karakteristikama tumora i lošijom kliničkom prognozom.
ALK rearrangement of non-small cell lung cancer targeted therapy mechanism. It can directly target ALK rearrangement proteins (such as LDK378, X396, CH5424802); in addition, it can target upstream effectors (such as EGFR), or downstream pathways (such as PLC, JAK-STAT, KRAS-MEK-ERK, AKT-mTOR- Aurora A kinase) to inhibit cell cycle progression, survival, proliferation, and vascularization; it can target DNA repair; it can also target protein formation that stimulates cell growth (eg, EGFR ligands, VEGF).
Slično pacijentima s EGFR mutacijama, pacijenti s ALK preraspodjelom mogu biti mlađi, pušači manje ili ne puše od pacijenata divljeg tipa, a gotovo svi su NSCLC tipa adenokarcinoma.
Nekoliko je studija procijenilo prognostički značaj preuređenja ALK u NSCLC, ali rezultati su mješoviti. Studije su pokazale da ALK preuređeni NSCLC udvostručuje rizik od progresije ili recidiva bolesti nakon 5 godina i promovira višestruke metastaze. Pacijenti s preslagivanjem ALK imaju više metastaza kada im se dijagnosticira, a rizik od metastaza na perikardu, pleuri i jetri je veći. Postoje i studije koje tvrde da su preuređenje ALK i bolesnici divljeg tipa slični u pogledu relapsa, preživljavanja bez bolesti i ukupnog preživljavanja; postoje i studije koje pokazuju da preuređivanje ALK poboljšava cjelokupno preživljenje u bolesnika s NSCLC stadijuma I-III.
As for whether ALK rearrangement NSCLC is more likely to be transferred to the brain, the data is highly variable. Studies have found that 3% of patients with NSCLC brain metastasis can see ALK translocation and 11% can see amplification. This study shows that the copy number of ALK gene in metastasis tends to increase, which may be due to the selective advantage of ALK translocation tumor cells during metastasis.
Uloga krizotiniba u metastazama u mozgu
Pfizerov krizotinib je inhibitor male molekule koji je odobrila Američka uprava za hranu i lijekove (FDA) za napredovanje ALK u preuređivanju NSCLC, ciljajući na ALK, MET i ROS tirozin kinaze. Inhibiranjem ALK i MET tirozin kinaza, krizotinib može inhibirati fosforilaciju tirozina aktiviranog ALK.
A number of studies including comparing crizotinib with standard chemotherapy regimens for patients with advanced progressive ALK rearranged NSCLC have shown that the former has better progression-free survival, tumor efficiency, and overall quality of life. Other studies have shown that the overall objective intracranial effective rate and disease control rate of crizotinib at 12 weeks were 18% and 56%, respectively; the median time of intracranial progression after application of this drug in previously untreated patients was 7 Months. The control of intracranial lesions at 12 weeks was close to that of systemic lesions.
Ukupna učinkovitost i trajanje kontrole bolesnika koji su prethodno bili podvrgnuti intrakranijalnoj radioterapiji poboljšali su se. Ukupna intrakranijalna učinkovita stopa iznosila je 33%, stopa kontrole bolesti u 12. tjednu bila je 62%, a srednje vrijeme do napredovanja 13.2 mjeseca. Važno je da su pacijenti koji nastavljaju koristiti krizotinib napredovali, ali njihovo je ukupno vrijeme preživljavanja duže od onih koji nisu nastavili koristiti lijek tijekom napredovanja.
Nedavno je krizotinib kao ispitivanje faze 3 liječenja prve linije obuhvatio 79 pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji zbog metastaza u mozgu i utvrdili da je srednje vrijeme za intrakranijalnu progresiju ekvivalentno kemoterapijskoj skupini. Važna točka ove studije je da su svi bolesnici prvo liječeni radioterapijom, a prethodna studija PROFIL pokazala je da radioterapija može poboljšati učinkovitost te je stoga pretjerano naglasila intrakranijalni učinak koji uzrokuje samo krizotinib.
Related knowledge about ALK rearrangement brain metastasis comes from case reports and subgroup analysis of clinical trials. When analyzing these data, it is important to judge the characteristics of the patients as described in the case report, because many studies have included various cases without distinction: symptomatic and asymptomatic metastases, pre-treatment Multiple treatments such as radiotherapy, different medications, and different follow-ups. In the study of second-generation ALK inhibitors, it is also necessary to distinguish whether crizotinib has been used before.
Podaci ukazuju na to da intrakranijalna učinkovitost krizotiniba varira. Mnogi pacijenti pokazuju djelomičnu ili potpunu remisiju ekstrakranijalnih lezija, ali tumori SŽS-a su napredovali, pa stoga moraju proći kemoterapiju ili razmotriti
se lijekova druge generacije.
Iako je krizotinib općenito učinkovit, većina bolesnika s ALK preuređenim NSCLC i dalje će imati metastaze ili progresiju tijekom liječenja. Rane studije pokazale su da je CNS glavno mjesto neuspjeha liječenja tijekom liječenja krizotinibom u gotovo polovice bolesnika. Nedavne studije pokazale su da se neuspjeh u liječenju CNS-a opaža kod 70% bolesnika! To je zbog loše propusnosti krizotiniba za CNS, ali i zbog ograničene pasivne difuzije i aktivnog pumpanja P-glikoproteina.
Studija je utvrdila koncentraciju lijeka u likvoru tijekom liječenja krizotinibom u bolesnika s ALK preuređenim metastazama raka pluća u mozgu: 0.617 ng / ml, dok je koncentracija u serumu 237 ng / ml. Objašnjenje napredovanja lezija temeljenih na CNS-u jest da je proces metastaziranja agresivniji od primarnog tumora ili mutacija u domeni koja veže krizotinib.
Uloga inhibitora ALK druge generacije u metastazama u mozgu
Novartisov ceritinib druga je generacija za ALK inhibitor tirozin kinaze koju je odobrila FDA, a također cilja IGF-1R, inzulinski receptor i ROS1. Kroz druge putove ceritinib inhibira ALK autofosforilaciju i nizvodni STAT3 put. U studiji 1. faze učinkovita stopa bolesnika bez krizotiniba iznosila je 62%. S obzirom na to, izrađuju se i provode dvije studije faze 2.
Rocheov alektinib već je dobio odobrenje FDA-e za svoj napredak u liječenju. Studije su otkrile da je u bolesnika s ALK preuređenim NSCLC koji nisu liječeni krizotinibom, efektivna stopa alektiniba 93.5% (43/46 slučajeva), a trenutno je u tijeku odgovarajuća studija 3. faze.
Pretklinička farmakološka ispitivanja već su pokazala da alektinib ima bolju propusnost lijeka za CNS od krizotiniba, a koncentracija lijeka u CNS-u iznosi 63-94% koncentracije u serumu. To je možda zato što se alektinib razlikuje od krizotiniba i ceritiniba, P glikoprotein nema utjecaja na njega i ne može se aktivno izlučiti iz intrakranijalne okoline.
U istraživanju bolesnika otpornih na krizotinib, 21 od 47 uključenih bolesnika bili su asimptomatske moždane metastaze ili bolesnici s metastazama u mozgu, ali bez liječenja, 6 bolesnika postiglo je potpunu remisiju nakon alektiniba, 5 jedan je pacijent postigao djelomičnu remisiju, a osam pacijenata imalo je stabilne tumore.
U ovom je istraživanju 5 pacijenata podvrgnuto mjerenju likvora i utvrdilo da postoji linearna veza između koncentracije lijeka u serumu i likvoru u cerebrospinalnoj tekućini. Nagađa se da je najniža koncentracija u cerebrospinalnoj tekućini 2.69 nmol / L, što premašuje polovinu inhibitorne koncentracije inhibitora ALK koja je prethodno prijavljena. U drugoj fazi studije 14 bolesnika koji nisu primali krizotinib liječeno je alektinibom, a 9 bolesnika preživjelo je bez napredovanja više od 12 mjeseci.
Još jedan probojni tretman koji je odobrila FDA, brigatinib ARIAD Pharmaceuticals ne samo da inhibira ALK, već također cilja EGFR i ROS1. Studija o lijeku otkrila je da je 16 pacijenata otpornih na krizotinib već imalo intrakranijalne metastaze kad su započeli s primjenom lijeka, a 4 od ovih 5 bolesnika pokazalo je slike nakon uzimanja lijeka. djelotvoran.
Postoji nekoliko studija o aktivnosti CNS-a na prvoj i drugoj generaciji inhibitora tirozin kinaze, ali postoje multicentrična randomizirana ispitivanja faze 3.
Uloga inhibitora ALK u metastazama u pilu
Malo je studija o metastaziranju u pial meningeu u lezijama preslagivanja ALK zbog loše ukupne prognoze i poteškoće u kvantificiranju terapijskog učinka. Neki su ljudi proučavali 125 slučajeva metastaza u pilingu NSCLC i ustanovili da se sveukupno preživljavanje nakon radioterapije cijelog mozga (WBRT) nije poboljšalo, ali je vrijeme preživljavanja nakon subarahnoidne kemoterapije bilo duže.
U retrospektivnoj analizi 149 slučajeva NSCLC pial meningealnih metastaza, poboljšano je ukupno preživljenje bolesnika nakon subarahnoidne kemoterapije, EGFR inhibitora i WBRT-a. Također je malo izvještaja o slučajevima koji pokazuju da su se u bolesnika s ALK preuređenim mentalnim metastazama u pilu poboljšale intrakranijalne lezije u bolesnika s krizotinibom i subarahnoidnom primjenom metotreksata. No podataka je malo i ne može se zaključiti.
Uloga drugih lijekova druge generacije u metastazama u meningealnom pialu još nije konačna, ali čini se da je trenutno najučinkovitiji trenutno korišteni režim intrakranijalne kemoterapije, plus alektinib ili inhibitori tirozin kinaze.
Protuudar protiv rezistencije na inhibitor tirozin kinaze
Mnogi su bolesnici s krizotinibom razvili stečenu rezistenciju, a mnogi su se pojavili i u CNS-u. Pokušaj pojačavanja intrakranijalnog učinka krizotiniba je povećanje doze. U nekim slučajevima, pojedinačna doza krizotiniba povećana je s 250 mg na 1000 mg u standardnom režimu; neki su kombinirani s drugim lijekovima, dok su krizotinib povećavali na 600 mg.
U uporabi koja povećava dozu, učinak je poboljšan do određene mjere; objašnjenje za to je da krizotinib ima veliku dozu, a kombinacija lijekova poboljšava učinkovitost tumora ALK preuređivanja za druge lijekove.
Trenutni inhibitori ALK druge generacije seritinib, alektinib i brigatinib imaju maksimalnu efektivnu stopu od 58-70%. Studije su pokazale da određene mutacije zbog kojih su inhibitori tirozin-kinaze druge generacije rezistentni mogu biti ciljane drugim inhibitorima tirozin-kinaze.
There is evidence that the fusion of EML4-ALK is related to Hsp90, which plays an important role in the growth of many types of tumors. ALK rearrangement NSCLC cells, such as ganetespib, AUY922, retispamycin, IPI-504 and other drugs, can cause apoptosis and tumor regression through the degradation of ALK fusion protein.
Kombiniranom terapijom krizotiniba i IPI-504 već se može postići vrlo uzbudljiv učinak regresije tumora. Uz to, tumorske stanice otporne na krizotinib također su pokazale trajnu osjetljivost na inhibitore Hsp90. Trenutno postoje povezana ispitivanja faze 1 i faze 2.
Da bi se prevladao otpor krizotiniba, također postoje planovi za nizvodne ili druge aktivacijske putove. Na primjer, postoje povezane studije na mTOR, PI3K, IGF-1R, itd. Očekuje se da će tehnologija sekvenciranja sljedeće generacije razviti druge tehnologije protiv lijekova i daljnje eksperimente protiv kinaza ovisnih o ciklinima, aurora kinazama i epigenetskim regulatorima.
Prilagodite ALK inhibitore kako bi poboljšali njihovu propusnost ili aktivnost CNS-a
Inhibitori ALK druge generacije s jedinstvenim svojstvima mogu prijeći krvno-moždanu barijeru, selektivno rješavajući tako problem povećanja doze unutar CNS-a. U mišjem modelu propusnost X-396 u mozgu ekvivalentna je krizotinibu, X-396 teoretski može doseći više od četiri puta polovinu polovine inhibitorne koncentracije u likvoru, a koncentracija krizotiniba u cerebrospinalnoj tekućini je polovica koncentracije inhibicije! Povećana učinkovitost X-396 može se kombinirati s vodikovim ionima i pojačanim intrakranijalnim učinkom u istoj koncentraciji u kombinaciji s ALK.
X-396 trenutno prolazi klinička ispitivanja kako bi se procijenilo je li klinički učinkovit. Struktura ostalih lijekova druge generacije slična je strukturi X-396, a također se povećao omjer koncentracije cerebrospinalne tekućine i plazme u lijekovima, što će imati bolji učinak na intrakranijalne tumore.
Teoretski, postoje načini za povećanje propusnosti CNS-a smanjenjem molekularnog volumena, povećanjem njegove topivosti u mastima i modifikacijom kako bi se izbjeglo vezivanje za uobičajene proteine izljeva na krvno-moždanoj barijeri. Alectinib ima snažnu propusnost CNS-a zbog slabog vezanja na P glikoprotein. Drugi inhibitor ALK druge generacije PF-06463922 dizajniran je da izbjegne njegov odljev na krvno-moždanu barijeru i površinu tumora i posebno poveća propusnost za CNS i tumor. Princip je
kako bi se smanjila molekularna težina, povećala topivost masti, promijenio se broj vodikovih veza.
Regulirajte krvno-moždanu barijeru kako biste povećali propusnost
Drugo rješenje za povećanje koncentracije cerebrospinalne tekućine lijeka je povećanje propusnosti krvno-moždane barijere. Kao što je ranije spomenuto, krvno-moždana barijera ima pasivnu i aktivnu ulogu: P glikoprotein je glavni čimbenik koji aktivno uklanja tvari. Stoga je jedno od rješenja inhibiranje vezanja P glikoproteina na lijek.
U mišjem modelu dodatak elacridara može učiniti intrakranijalnu koncentraciju krizotiniba do 70 puta nakon 24 sata, a koncentracija u plazmi je normalna, što može biti posljedica zasićenja intrakranijalne apsorpcije. Budući da je kombinirani učinak lijekova dobar, treba razmotriti ispitivanja na ljudima i treba obratiti pozornost na ispitivanje u kombinaciji s ceritinibom i drugim lijekovima.
Sljedeći smjer istraživanja usredotočen je na vazoaktivni kinin, kao što je primjena kininskih analoga za regulaciju krvno-moždane barijere kroz prostaglandine i dušikov oksid. Pokusi na životinjama pokazali su da ovaj režim može povećati unos lijeka u CNS i povećati sveukupno preživljavanje. Vazoaktivni kinin u kombinaciji s ALK inhibitorima može povećati intrakranijalno tijelo i može se kvantitativno proučavati uzorkovanjem likvora ili kliničkom prognozom.
Prilagođavanje mikrookruženja tumora
Značajni dokazi pokazali su da je vjerojatnije da će metastatske tumorske stanice napasti nenormalne mikrookoline, poput krvnih žila, limfnih žila i izvanstaničnog matriksa. Ovo abnormalno mikrookruženje povećava progresiju tumora, metastaze i otpornost na liječenje, što je posebno važno za mutacije koje vode do više metastaza.
Jedna je teorija da normalizacija fiziološkog stanja zdravog tkiva može poboljšati pacijentovu prognozu. Jedan od glavnih ciljeva normalizacije je suočavanje s poremećenom vaskularnom strukturom. Krvožilna perfuzija ovih krvnih žila je smanjena, što smanjuje dosezanje lijeka do ciljnog tkiva i uzrokuje lokalnu hipoksiju. Hipoksija ne samo da povećava progresiju tumora i metastaze, već je i znak invazivnosti tumora i smanjuje učinke tretmana ovisnih o kisiku, poput radioterapije.
VEGF inhibitori korišteni su za smanjenje poremećene angiogeneze i obnavljanje vaskularnog mikrookruženja. U modelu miševa glioblastoma, VEGF inhibitor bevacizumab smanjuje hipoksiju i pojačava učinak radioterapije. Ova vrsta dobrobiti može se vidjeti i u liječenju citotoksičnosti kada se krvne žile normaliziraju, ali nisu provedene studije o kombinaciji ALK i VEGF inhibitora.
ALK preuređuje ulogu NSCLC radioterapije srednjeg mozga
Dob bolesnika s tumorima preuređenja ALK relativno je niska, što je jedno od ključnih pitanja koja treba uzeti u obzir prilikom liječenja intrakranijalnih lezija, jer mnogi pacijenti još uvijek rade, imaju malu djecu i trebaju brinuti o svojoj obitelji. To zahtijeva zaštitu kognitivnih funkcija, posebno važnih kognitivnih funkcija.
Otkrićem inhibitora ALK, očekivano preživljavanje ovih bolesnika izračunavalo se godinama, a prioritet bi trebao imati dugoročna kontrola s minimalnim dugoročnim nuspojavama. Pacijenti s ALK preuređenim NSCLC imaju produljeno preživljavanje čak i ako imaju metastaze u mozgu, što mijenja svrhu liječenja od jednostavnog palijativnog do održavanja kvalitete života i kognitivne funkcije pacijenata.
Due to the prolonged survival time, patients with smaller metastases are strongly recommended to consider stereotactic radiosurgery, because WBRT will destroy the formation of memory and the recall of information. Nonetheless, diffuse brain metastasis still requires WBRT, which may be an opportunity to utilize the damaged blood-brain barrier and simultaneously apply targeted drugs to increase the concentration of cerebrospinal fluid.
Malo je podataka o nuspojavama krizotiniba u kombinaciji s radioterapijom. Stoga pacijenti koji primaju krizotinib zbog intrakranijalnih lezija moraju prestati uzimati lijek najmanje 1 dan prije radioterapije. U nekih se bolesnika krizotinib ponovno koristio nakon radioterapije u mozgu, a utvrđeno je da je krizotinib i dalje učinkovit za ekstrakranijalne lezije nakon radioterapije, što je također u skladu s niskom propusnošću lijekova za CNS prije radioterapije.
Studije su izvijestile da pacijenti s ALK preslagivanjem moždanih metastaza imaju značajno duže vrijeme preživljavanja nakon radioterapije od pacijenata s ALK divljeg tipa. To se može dogoditi zbog povećane propusnosti krvno-moždane barijere i smanjene ekspresije P-glikoproteina unutar nekoliko tjedana nakon radioterapije. Unatoč povećanom riziku od nuspojava kombinirane terapije, lakše je provoditi studije kombinirane terapije s manje nuspojava ALK inhibitora, a povećana propusnost nakon radioterapije može se ponovno ciljati.
Poanta koju treba naglasiti je slijed ciljane terapije i radioterapije. Razna srodna ispitivanja pokazala su da ALK inhibitori mogu imati koristi od kontinuirane primjene, ali nema usporedbe različitih ALK inhibitora. Studije su pokazale da uporaba krizotiniba nakon WBRT-a također može poboljšati kontrolu intrakranijalnih lezija. Zaključno, podaci pokazuju da se inhibitori ALK mogu preporučiti nakon radioterapije i mogu poboljšati učinkovitost lijeka.
Smjernice i buduće upute
In cases of progress or brain metastasis, multidisciplinary discussions involving oncology, radiotherapy, neurosurgery, etc. need to be considered. The National Comprehensive Cancer Treatment Network recommends that patients with asymptomatic brain metastases need to use crizotinib alone. For the progression of intracranial lesions, SRS or WBRT should be considered when there are symptoms, followed by the application of ALK inhibitors. If the lesion can be treated with SRS, consideration should be given to avoiding whole brain radiotherapy so as not to affect cognitive function.
Smjernice preporučuju da se krizotinib ili ceritinib i dalje mogu koristiti u bolesnika s asimptomatskim napredovanjem. Izvješća o slučajevima pokazuju da trajanje preživljavanja bez progresije varira između krizotiniba i radioterapije nakon radioterapije. Učinkovitost inhibitora ALK druge generacije trebala bi potaknuti kliničare na upotrebu ovih lijekova kako bolest napreduje kako bi se pojačalo intrakranijalno liječenje.
Due to the high probability of intracranial relapse when applying ALK inhibitors, frequent MRI examinations are required after radiotherapy to assess the progress of metastases. For WBRT-treated metastases, it is recommended to perform MRI every 3 months. Of course, ALK rearrangements will benefit from it.
Ako se metastaze dodatno pogoršaju, kliničar treba promijeniti korišteni inhibitor ALK, a ako se pojave simptomi, treba ih ponovno zračiti; iz perspektive omjera rizika i koristi, još uvijek više vole da se liječe. Za ALK preuređene intrakranijalne lezije, ako napreduju radioterapija i ALK inhibitori, kombinacija pemetrekseda čini se najboljom opcijom.
Modifikacija ALK ciljanih inhibitora kako bi se prevladala uobičajena rezistencija na lijekove, povećala njegova propusnost za CNS i poboljšala sila i učinak vezanja nakon postizanja cilja, sve više i više istraživanja u tom pogledu. U bliskoj budućnosti koncentracija ovih lijekova u CNS-u bit će veća i može se primjenjivati uzastopno kada se pojavi intrakranijalna rezistencija na lijekove.
With the increase in available DNA testing techniques, patients may be advised to repeat biopsies to assess the mechanism of drug resistance as they progress, which will guide clinical application of tyrosine kinase inhibitors that are more effective.
Zaključak
Stopa metastaza u mozgu svih karcinoma raste. Jedan od programa za povećanje učinkovitosti je stvaranje članka o genetskim abnormalnostima specifičnih karcinoma, kao što je preuređivanje ALK. U bolesnika w
S ALK preuređenim karcinomom pluća, krizotinib se pokazao superiornim u odnosu na standardnu kemoterapiju, ali njegova kontrola intrakranijalnih lezija još uvijek nije idealna. Ovaj problem i pojava mutacija povezanih s učincima krizotiniba pokrenuli su pojavu mnogih anti-ALK sredstava druge generacije koja djeluju na različite putove ili povećavaju propusnost krvno-moždane barijere.
U preparatima druge generacije protiv ALK, poput ceritiniba, iako ga P glikoprotein još uvijek djelomično ispumpava, pokazao je značajnu kontrolu nad intrakranijalnim lezijama. Intrakranijalni učinak ovisi o djelotvornosti lijeka i propusnosti krvnoga mozga. Propusnost barijere može imati i druge neobjašnjive čimbenike.
Budući da su lijekovi usmjereni na ALK relativno novi, još uvijek postoji malo istraživanja kombinacije ovog lijeka i radioterapije u slučaju metastaza u mozgu, ali ovo je također jedan od važnih i potencijalno učinkovitih programa u kombiniranoj terapiji. U zaključku je razjašnjeno da pacijenti s preuređenim ALK NSCLC mogu aktivno preživjeti dulje nakon što imaju koristi od novih ciljanih lijekova.
Što se tiče spoznaje i funkcije metastatskih lezija u CNS-u, potrebno je daljnje istraživanje novih mogućnosti liječenja kako bi se riješili problemi kvalitete života i funkcionalne prognoze. Također je hitno potrebno proučiti mehanizme rezistencije na lijekove. Naravno, prvo je važno da kliničari pojačaju proučavanje bolesnika s metastazama u mozgu kako bi razjasnili optimalno vrijeme za primjenu inhibitora tirozin kinaze prve i druge generacije u bolesnika s NSCLC, kao i optimalno vrijeme za mozak radioterapija.
