June 2022: Äskettäin julkaiseman tutkimuksen tulosten mukaan Stanfordin lääketiede hiirillä syöpähoito, jossa potilaan omia geneettisesti muunnettuja immuunisoluja hyökkäämään syöpäsoluja vastaan, on turvallisempaa ja tehokkaampaa, kun se voidaan kytkeä päälle ja pois päältä suun kautta otettavalla lääkkeellä.
Ensimmäinen hoito, jota nykyään kutsutaan yleisesti CAR-T-soluterapiaksi, on osoittanut huomattavaa menestystä erilaisten verisyöpätapausten torjunnassa. Kuitenkin, koska joillakin potilailla on mahdollisesti kuolemaan johtava immuunireaktio muokattuja soluja kohtaan, CAR-T-hoito on yleensä varattu käytettäväksi vasta sen jälkeen, kun muut hoidot on ensin tutkittu.
Sillä on myös ollut vähemmän menestystä potilaiden hoidossa, joilla on kiinteitä kasvaimia, kuten aivo- ja luusyövissä havaittuja kasvaimia. Tutkijat uskovat, että tämä johtuu siitä, että CAR-T-solut ovat alttiita vastaanottamaan liiallista signaalia, mikä saa ne uupumaan ennen kuin ne pystyvät hävittämään kiinteitä kasvaimia. Lisäksi, toisin kuin verisyövissä, kiinteistä kasvaimista on vaikea tunnistaa molekyylikohteita. Näiden molekyylikohteiden on oltava läsnä vain syöpäsoluissa, ei normaalissa kudoksessa, jotta ne olisivat tehokkaita hoitovaihtoehtoja.
Stanfordin tutkijat keksivät muunnetun CAR-T-soluterapian, jota he kutsuvat SNIP CAR-T:ksi. Tämä hoito aktivoituu ottamalla hepatiittilääkitys suun kautta, jolle FDA on jo antanut vihreää valoa ihmiskäyttöön. (SNIP CAR-T -solut ovat inaktiivisia, jos lääkettä ei anneta.)
Potilaita, joilla on riski saada haitallinen reaktio geneettisesti muunnetuille soluille, suojataan vikaturvallisella mekanismilla, jota kutsutaan kyvyksi käyttää lääkkeitä solujen aktiivisuustason muokkaamiseen sen jälkeen, kun ne on infusoitu uudelleen potilaaseen. Tutkijat havaitsivat myös, että muunnetut CAR-T-solut olivat huomattavasti tehokkaampia torjumaan kiinteitä syöpiä laboratoriohiirissä. He uskovat, että näin saattaa olla, koska solut kokivat lyhyitä ja toistuvia lepojaksoja, kun päivittäinen lääkitys metaboloitui eläinten kehossa.
Crystal Mackall, MD, Ernestin ja Amelia Gallon perheprofessori sekä lastenlääketieteen ja lääketieteen professori, ilmoittivat kehittäneensä "etä-ohjattavan" CAR-T-hoidon, joka voidaan räätälöidä kullekin yksittäiselle potilaalle. "Nämä geneettisesti muunnetut CAR-T-solut eivät ole vain turvallisempia, vaan ne ovat myös tehokkaampia ja monipuolisempia kuin alun perin kehitetyt CAR-T-solut. Se on kaikin puolin melko korkean teknologian järjestelmä."
Mackall on tutkimuksen vanhempi kirjoittaja ja se julkaistiin verkossa 27. huhtikuuta Cell-lehdessä. Tutkimuksen päätekijä on Louai Labanieh, joka on jatko-opiskelija.
Labaniehin mukaan "Olin yllättynyt siitä, missä määrin SNIP CAR-T -solut olivat parempia kuin perinteinen CAR-T-hoito." "SNIP CAR-T -solut paransivat täysin hiiret, joilla oli kiinteitä kasvaimia luussa ja hermostossa", toisin kuin perinteinen CAR-T-hoito, joka epäonnistui täydellisesti.
Koska FDA on jo antanut siunauksensa suun kautta otettavalle lääkkeelle, joka stimuloi SNIP CAR-T -solujen toimintaa, tutkijat ovat optimistisia, että he voivat aloittaa kliiniset tutkimukset ihmisillä, joilla on kiinteitä kasvaimia seuraavan 24 kuukauden aikana.
Immuunisolujen laittaminen töihin
CAR-T-solut ovat immuunisoluja, joita kutsutaan T-soluiksi ja jotka kerätään potilaalta ja jotka on muunnettu geneettisesti laboratoriossa tunnistamaan ja hyökkäämään syöpäsoluja vastaan, joiden pinnalla on tietty molekyyli. Näitä soluja käytetään sitten CAR-T-solujen valmistukseen. CAR-T-soluja voidaan sitten käyttää potilaiden hoitoon. Sen jälkeen antigeenit tuodaan uudelleen potilaaseen taudin torjumiseksi. Kun CAR-T-solun reseptori sitoutuu syöpäsolun kohteeseen, se käynnistää ketjureaktion CAR-T-solun sisällä, joka lähettää solulle signaalin syöpäsolun tappamisesta.
Food and Drug Administration (FDA) myönsi vuonna 2017 alustavan luvan CAR-T-soluhoidon käytölle lasten ja nuorten akuutin lymfoblastisen leukemian hoitoon. Siitä lähtien se on hyväksytty käytettäväksi myös aikuisilla, jotka kärsivät monista muista verisyövän muodoista, kuten multippeli myelooma ja muutama erilainen lymfooma. Tutkijat testaavat parhaillaan CAR-T-soluja, jotka tunnistavat muita molekyylejä tai kaksi molekyylikohdetta yhden sijasta. Hoidon alkuperäinen muoto kohdistuu syöpäsolujen pinnalla olevaan molekyyliin nimeltä CD19.
Labaniehin tavoitteena oli suunnitella CAR-T-järjestelmä, jota voidaan helposti seurata ja säätää, kun solut oli siirretty takaisin potilaaseen. Hän teki tämän viemällä proteaasina tunnetun virusproteiinin CAR-T-soluihin. Tämä proteaasi pilkkoo CAR-T-reseptorin, joka sijaitsee solukalvon sytoplasmisella puolella, mikä puolestaan estää solujen tappavan toiminnan käynnistävän signalointikaskadin. Proteaasi voidaan tehdä inaktiiviseksi käyttämällä grazoprevir-lääkettä, joka on hyväksytty käytettäväksi hepatiitti C:n hoitoon. Solut ovat lepotilassa, kun lääkettä ei ole, mutta heti kun se on olemassa, ne aktivoituvat ja alkavat eliminoida syöpää. soluja kehosta.
Grazopreviirin puuttuessa Labanieh ja hänen kollegansa osoittivat, että SNIP CAR-T -solut muuttuvat inaktiivisiksi laboratoriohiirissä. Toisaalta proteaasi pystyttiin estämään ja SNIP CAR-T -solut kykenivät aktivoitumaan, kun grazopreviiria annettiin hiirille suun kautta. CAR-T:n aiheuttaman tappavan toksisuuden hiirimallissa hiiret, joita hoidettiin SNIP CAR-T -soluilla, pystyivät toipumaan grazopreviirihoidon lopettamisen jälkeen. Tämä osoitti, että järjestelmä voi toimia potilaille turvallisempana vaihtoehtona kuin perinteinen CAR-T-hoito.
Labaniehin mukaan "aiemmat yritykset luoda lääkkeillä säädeltäviä CAR-T-soluja ovat tuottaneet järjestelmiä, jotka ovat joko erittäin hankalia tai vuotavia." Tämä on ensimmäinen kerta, kun olemme pystyneet hienosäätämään heidän toimintaansa näin tarkasti.
Lisäksi Mackall totesi, että "kun SNIP CAR-T -järjestelmä täydellä annoksella grazopreviiria on päällä, se on täydellä teholla". "Ja kun grazopreviiri on poissa, hoitoa ei enää ole. Tämä on erittäin tärkeää potilaille, jotka kärsivät toksisuudesta. Meillä on kyky pysäyttää solujen lisääntyminen, mikä vie potilaalle aikaa parantua. Suurin osa muista turvakytkimistä on tarkoitettu joko poistamaan CAR-T-kennot kokonaan tai sammuttamaan ne pysyvästi. On mahdollista, että potilas selviää hoidosta, mutta hän ei parane syövästään.
Kiinteiden kasvainten hoito
Kun tutkijat testasivat SNIP CAR-T -solujen kykyä taistella kiinteitä syöpiä vastaan hiirillä, he havaitsivat, että ne olivat paljon tehokkaampia kuin perinteinen CAR-T-hoito. Monissa tapauksissa tutkijat pystyivät parantamaan hiiriä, joilla oli aivosyöpä, joka tunnetaan nimellä medulloblastooma tai luusyöpä, joka tunnetaan nimellä osteosarkooma.
Yllättäen he havaitsivat myös, että grazopreviirin annoksen säätäminen teki CAR-T-soluista erottelevampia, suuntaamalla niiden tappavan aktiivisuuden syöpäsoluihin, joissa oli korkea kohdemolekyylitaso, samalla kun säästi normaalia kudosta pienemmillä pitoisuuksilla samaa molekyyliä. Tämä oli tärkeä löytö, koska se selittää kuinka CAR-T-solut pystyivät erottamaan syöpäsolut normaalista kudoksesta. Tutkijoiden mukaan CAR-T-solujen kyky tunnistaa kohdemolekyylejä, joita on myös terveissä soluissa, voi tutkijoiden mukaan parantaa merkittävästi ihmisen kykyä torjua ihmisen kiinteitä kasvaimia.
Mackall luonnehtii tätä mahdollisuutta "todella houkuttelevaksi mahdollisuudeksi". "Jos pystymme alentamaan SNIP CAR-T -solujen aktiivisuutta yksinkertaisesti säätämällä grazopreviirin annosta, pystymme räätälöimään hoidon erittäin tarkasti kullekin potilaalle. Tämä joko estää myrkyllisyyden tai ajaa CAR-T-solut tappamaan syöpäsoluja normaalin kudoksen sijaan. Uskomme, että tämä syövän hoito on seuraavan sukupolven ja mullistaa CAR-T-solukentän.
Muita Stanfordin kirjoittajia ovat lastentautien apulaisprofessori Robbie Majzner, MD; tohtorintutkijat Dorota Klysz ja Sean Yamada-Hunter, PhD; vanhempi tutkija nimeltä Elena Sotillo, PhD; biotieteiden tutkijat Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath ja Peng Xu, MD, PhD; Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Tämä tutkimus tehtiin National Institutes of Healthin (apurahat U54 CA232568-01, DP2 CA272092 ja U01CA260852), National Science Foundationin, Stand Up 2 Cancerin, Parker Institute for Cancer Immunotherapy -instituutin, Lyell Immunopharman, Virginian osavaltion rahoituksella. DK Ludwig Cancer Research Fund, Cancer Research Institute, German Cancer Aid ja muut.
Tutkimuksen yhteydessä Labanieh, Mackall, Majzner ja Lin on kaikki listattu patentin keksijiksi. Mackall on yksi perustajista kolmessa yrityksessä, jotka työskentelevät parhaillaan CAR-T-pohjaisten hoitojen kehittämisessä. Nämä yritykset ovat Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences ja Link Cell Therapies. Labanieh on Syncopation Life Sciencesin konsultti sen lisäksi, että hän on yksi yrityksen perustajista. Labanieh, Majzner, Sotillo ja Weber ovat kaikki Lyell Immunopharman konsultteja sekä yhtiön osakkeenomistajia.
Lisätietoja saat napsauttamalla tätä.
