Immunoterapia ja syövän hoito
Viime vuosina immunoterapian suosio onkologian alalla on jatkanut nousuaan. Lancet Oncol julkaisi 012. toukokuuta alustavat tulokset Keynote-1-tutkimuksesta, jossa arvioitiin PD-L3-estäjän pembrolitsumabin tehokkuutta potilailla, joilla on edennyt mahasyöpä, joka herätti paljon huomiota. Professori Elizabeth C Smyth Royal Marsdenin sairaalasta Englannista tulkitsi tutkimusta, joka voi tuoda meille ajatuksia ja inspiraatioita.
Edistyneen mahasyövän ennuste on huono, ja alle 10-15% metastaattisista potilaista voi selviytyä yli 2 vuoden ajan. Trastutsumabi ja ramolutsumabi HER2-positiivisten mahasyöpäpotilaiden toisen linjan hoidossa voivat hieman parantaa kokonaiselossaoloa. Koska mahasyövän alalla on monia esimerkkejä terapeuttisten lääkkeiden epäonnistumisista, näyttää siltä, että nämä lääkkeet ovat saavuttaneet vain vähän menestystä. Tässä pitkälle edenneen mahasyövän hoidon haastavassa nykytilassa professori Kei Muron ja hänen kollegoidensa tekemä Keynote-012 -tutkimus osoitti aluksi positiivisia tuloksia, mikä osoittaa, että PD-L1-estäjillä on potentiaalinen terapeuttinen arvo pitkälle edenneessä mahasyövässä.
Keynote-012-tutkimuksen tulokset ovat yllättäviä
Keynote-012-tutkimuksessa PD-L1-positiiviset potilaat, joilla oli edennyt mahasyöpä, saivat anti-PD-1-vasta-ainetta pembrolitsumabia, kunnes tauti eteni tai sietämättömiä haittatapahtumia. Tutkimuksessa seulottiin yhteensä 162 pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavaa potilasta, joista 65 (40%) oli positiivisia PD-L1-ekspression suhteen, ja lopulta 39 (24%) potilasta otettiin mukaan tähän kansainväliseen monikeskustutkimuksen vaiheen 1B tutkimukseen. Jännittävällä tavalla 17 potilaasta 32 (53%) koki kasvaimen regressiota; 8 potilasta 36: sta (22%), joiden tehokkuus oli arvioitavissa, oli vahvistanut osittaisen remission. Tämä remissioprosentti on yhdenmukainen muiden syöpien immunoterapiakokeiden tulosten kanssa, joiden mediaanivasteaika oli 40 viikkoa, ja 4 36 potilaasta (11%), joilla oli taudin remissio, ei osoittanut taudin etenemistä raportointiajankohtana. Odotetusti yhdeksällä potilaalla (9%) esiintyi immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia. Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien vuoksi. Verrattuna 23-11%: lla potilaista toisen linjan kemoterapiatutkimuksessa tulokset olivat erittäin yllättäviä. Kun otetaan huomioon, että äskettäisten kansainvälisten mahasyövän kliinisten tutkimusten selviytymistuloksiin vaikuttavat alueelliset erot, Kei Muro ja kollegat osoittivat lisäksi, että aasialaisten ja muiden kuin aasialaisten potilaiden eloonjääminen Keynote-30-tutkimuksessa on samanlainen.
Voiko PD-L1: n ilmentyminen ennustaa immunoterapian tehon?
Keynote-012-testiseulonnassa käytetään immunohistokemiaa PD-L1: n ilmentymisen havaitsemiseen. Potilaiden, joilla on kasvainsoluja, immuunisoluja tai näitä kahta solumassaa, on ekspressoitava vähintään 1% PD-L1: stä, jotta he voivat osallistua tutkimukseen. Kirjoittaja arvioi sitten PD-L1: n tilan uudelleen käyttämällä erilaisia määrityksiä. Toisen määrityksen tulokset osoittavat, että PD-L1: n ilmentyminen immuunisoluissa, ei kasvainsoluissa, liittyy pembrolitsumabin tehokkuuteen mahasyövässä. Toiseksi kahdeksalla 8: stä biopsianäytteestä, jotka voitiin arvioida, PD-L35-tulos oli negatiivinen. Nämä tulokset osoittavat PD-L1 -analyysin monimutkaisuuden yleensä, erityisesti mahasyövän biomarkkereiden arvioinnin. Tämä poikkeama voi johtua PD-L1-ilmentymisen dynaamisista muutoksista hoidon jälkeen, eroista arviointimenetelmissä ja mahasyövän heterogeenisuudesta. Siksi on epäselvää, liittyivätkö aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa ilman biomarkkeriseulontaa jotkut potilaat, joilla oli näennäisesti PD-L1-negatiivisia potilaita ja jotka saivat anti-PD1-lääkehoitoa taudin remissioon, biomarkkerien ilmentymisen heterogeenisuuteen, vai onko olemassa todellista korrelaatiota biomarkkereiden ja tehon välillä. Lisätutkimuksia tarvitaan
Paras menetelmä PD-L1-ekspression arvioimiseksi ja onko se todellinen ja tehokas ennustava biomarkkeri mahasyövän immunoterapiassa. Kirjoittajat raportoivat myös gammainterferonigeenien ilmentämisen alustavat tulokset biomarkkerina primaarisen kudosvaurion ennustamiseen. Jos tämä tulos varmistetaan, se voi auttaa välttämään joitain immunohistokemiaan liittyviä ongelmia tulevaisuudessa.
Ajatuksia, jotka tarvitsevat lisää ajattelua
Tietenkin pienellä näytetestillä, kuten Keynote-012, on väistämättä ongelmia. Ensinnäkin on epäselvää, onko aikaisemmin annetun kemoterapian ja pembrolitsumabin tehon välillä vuorovaikutusta. Vaikka jotkut hoitoon vastanneet potilaat olivat saaneet vain ensilinjan tai vähemmän kemoterapiaa ennen pembrolitsumabia, suurin osa (63%) vastanneista potilaista oli saanut toisen linjan tai enemmän kasvainten vastaista hoitoa. Lisäksi Keynote-012 on pieni näyte ensimmäisistä kliinisistä tutkimuksista, eikä sitä voida sisällyttää useimpiin pitkälle edenneen mahasyövän potilaisiin, joilla on lyhyt eloonjääminen, mikä voi saada immunoterapiaan liittyviä suhteellisen hitaita vasteprosentteja ja satunnaisia väärennöksiä.
Edistymisen tulokset ovat tuskin vakuuttavia. Useat meneillään olevat kliiniset tutkimukset yrittävät määrittää optimaalisen immunoterapian aikaikkunan mahasyöpäpotilaille. Toiseksi, vaikka teoriassa potilailla, joilla on mahasyöpä ja joilla on epävakaat mikrosomit, pitäisi olla sopivampi immunoterapia ja
Keynote-012-tutkimuksessa vain puolet pembrolitsumabilla hoidetuista potilaista, joilla oli mikrosatelliitin epävakautta, reagoivat. Tämän mahasyövän alatyypin osuus on 22% kaikista mahasyöpäpotilaista, ja se on syytä jatkaa tutkimusta. Lopuksi on myös huolellisesti harkittava parametreja, jotka arvioivat tämän mahasyövän immunoterapian kliinisen tutkimuksen positiivisia tuloksia. Keynote-012-tutkimuksessa taudin remissiota kokeneiden potilaiden osuus oli pienempi kuin RAINBOW-tutkimuksessa paklitakselin ja yhdistetyn ramolitsumabin kanssa. Itse asiassa Keynote-012-testi on negatiivinen puhtaasti tilastollisesta määritelmästä. Hoitoon vastanneet potilaat eivät osoittaneet merkittävää parannusta etenemisestä vapaana ja kokonaiselossaolona. Tulevaisuudessa meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa on myös kiinnitettävä huomiota näihin kysymyksiin.
Anti-CTLA-4- ja anti-PD-1-hoitoihin liittyvät kliiniset tutkimukset ovat olleet erittäin onnistuneita melanoomassa. Vertailun vuoksi Keynote-012-tutkimuksen tulokset näyttävät olevan hieman optimistisia. Mahasyövän vuotuinen kuolleisuus on kuitenkin maailmanlaajuisesti kolminkertainen pahanlaatuiseen melanoomaan verrattuna, joten tämän tutkimuksen tulokset ovat edelleen erittäin tärkeitä. Useimmille mahasyöpäpotilaille, joilta puuttuu tehokas hoito, nykyiset havainnot ovat jännittävä ensimmäinen askel kohti taudin pitkäaikaista remissiota. Viime vuosina immunoterapian suosio onkologian alalla on edelleen kasvussa. Lancet Oncol julkaisi alustavat tulokset Keynote-012-tutkimuksesta, jossa arvioitiin PD-L1-estäjän pembrolitsumabin tehokkuutta pitkälle edenneen mahasyövän hoidossa 3. toukokuuta, mikä herätti paljon huomiota.Professori Elizabeth C Smyth Englannin kuninkaallisesta Marsdenin sairaalasta tulkitsi tutkimuksen, mikä voi tuoda meille ajatuksia ja inspiraatioita.
Edistyneen mahasyövän ennuste on huono, ja alle 10-15% metastaattisista potilaista voi selviytyä yli 2 vuoden ajan. Trastutsumabi ja ramolutsumabi HER2-positiivisten mahasyöpäpotilaiden toisen linjan hoidossa voivat hieman parantaa kokonaiselossaoloa. Koska mahasyövän alalla on monia esimerkkejä terapeuttisten lääkkeiden epäonnistumisista, näyttää siltä, että nämä lääkkeet ovat saavuttaneet vain vähän menestystä. Tässä pitkälle edenneen mahasyövän hoidon haastavassa nykytilassa professori Kei Muron ja hänen kollegoidensa tekemä Keynote-012 -tutkimus osoitti aluksi positiivisia tuloksia, mikä osoittaa, että PD-L1-estäjillä on potentiaalinen terapeuttinen arvo pitkälle edenneessä mahasyövässä.
Keynote-012-tutkimuksen tulokset ovat yllättäviä
Keynote-012-tutkimuksessa PD-L1-positiiviset potilaat, joilla oli edennyt mahasyöpä, saivat anti-PD-1-vasta-ainetta pembrolitsumabia, kunnes tauti eteni tai sietämättömiä haittatapahtumia. Tutkimuksessa seulottiin yhteensä 162 pitkälle edennyttä mahasyöpää sairastavaa potilasta, joista 65 (40%) oli positiivisia PD-L1-ekspression suhteen, ja lopulta 39 (24%) potilasta otettiin mukaan tähän kansainväliseen monikeskustutkimuksen vaiheen 1B tutkimukseen. Jännittävällä tavalla 17 potilaasta 32 (53%) koki kasvaimen regressiota; 8 potilasta 36: sta (22%), joiden tehokkuus oli arvioitavissa, oli vahvistanut osittaisen remission. Tämä remissioprosentti on yhdenmukainen muiden syöpien immunoterapiakokeiden tulosten kanssa, joiden mediaanivasteaika oli 40 viikkoa, ja 4 36 potilaasta (11%), joilla oli taudin remissio, ei osoittanut taudin etenemistä raportointiajankohtana. Odotetusti yhdeksällä potilaalla (9%) esiintyi immuunijärjestelmään liittyviä haittatapahtumia. Yksikään potilas ei keskeyttänyt hoitoa immuunijärjestelmään liittyvien haittatapahtumien vuoksi. Verrattuna 23-11%: lla potilaista toisen linjan kemoterapiatutkimuksessa tulokset olivat erittäin yllättäviä. Kun otetaan huomioon, että äskettäisten kansainvälisten mahasyövän kliinisten tutkimusten selviytymistuloksiin vaikuttavat alueelliset erot, Kei Muro ja kollegat osoittivat lisäksi, että aasialaisten ja muiden kuin aasialaisten potilaiden eloonjääminen Keynote-30-tutkimuksessa on samanlainen.
Voiko PD-L1: n ilmentyminen ennustaa immunoterapian tehon?
Keynote-012-testiseulonnassa käytetään immunohistokemiaa PD-L1: n ilmentymisen havaitsemiseen. Potilaiden, joilla on kasvainsoluja, immuunisoluja tai näitä kahta solumassaa, on ekspressoitava vähintään 1% PD-L1: stä, jotta he voivat osallistua tutkimukseen. Kirjoittaja arvioi sitten PD-L1: n tilan uudelleen käyttämällä erilaisia määrityksiä. Toisen määrityksen tulokset osoittavat, että PD-L1: n ilmentyminen immuunisoluissa, ei kasvainsoluissa, liittyy pembrolitsumabin tehokkuuteen mahasyövässä. Toiseksi kahdeksalla 8: stä biopsianäytteestä, jotka voitiin arvioida, PD-L35-tulos oli negatiivinen. Nämä tulokset osoittavat PD-L1 -analyysin monimutkaisuuden yleensä, erityisesti mahasyövän biomarkkereiden arvioinnin. Tämä poikkeama voi johtua PD-L1-ilmentymisen dynaamisista muutoksista hoidon jälkeen, eroista arviointimenetelmissä ja mahasyövän heterogeenisuudesta. Siksi on epäselvää, liittyivätkö aiemmissa kliinisissä tutkimuksissa ilman biomarkkeriseulontaa jotkut potilaat, joilla oli näennäisesti PD-L1-negatiivisia potilaita ja jotka saivat anti-PD1-lääkehoitoa taudin remissioon, biomarkkerien ilmentymisen heterogeenisuuteen, vai onko olemassa todellista korrelaatiota biomarkkereiden ja tehon välillä. Lisätutkimuksia tarvitaan
Paras menetelmä PD-L1-ekspression arvioimiseksi ja onko se todellinen ja tehokas ennustava biomarkkeri mahasyövän immunoterapiassa. Kirjoittajat raportoivat myös gammainterferonigeenien ilmentämisen alustavat tulokset biomarkkerina primaarisen kudosvaurion ennustamiseen. Jos tämä tulos varmistetaan, se voi auttaa välttämään joitain immunohistokemiaan liittyviä ongelmia tulevaisuudessa.
Ajatuksia, jotka tarvitsevat lisää ajattelua
Tietenkin pienellä näytetestillä, kuten Keynote-012, on väistämättä ongelmia. Ensinnäkin on epäselvää, onko aikaisemmin annetun kemoterapian ja pembrolitsumabin tehon välillä vuorovaikutusta. Vaikka jotkut hoitoon vastanneet potilaat olivat saaneet vain ensilinjan tai vähemmän kemoterapiaa ennen pembrolitsumabia, suurin osa (63%) vastanneista potilaista oli saanut toisen linjan tai enemmän kasvainten vastaista hoitoa. Lisäksi Keynote-012 on pieni näyte ensimmäisistä kliinisistä tutkimuksista, eikä sitä voida sisällyttää useimpiin pitkälle edenneen mahasyövän potilaisiin, joilla on lyhyt eloonjääminen, mikä voi saada immunoterapiaan liittyviä suhteellisen hitaita vasteprosentteja ja satunnaisia väärennöksiä.
Edistymisen tulokset ovat tuskin vakuuttavia. Useat meneillään olevat kliiniset tutkimukset yrittävät määrittää optimaalisen immunoterapian aikaikkunan mahasyöpäpotilaille. Toiseksi, vaikka teoriassa potilailla, joilla on mahasyöpä ja joilla on epävakaat mikrosomit, pitäisi olla sopivampi immunoterapia ja
Keynote-012-tutkimuksessa vain puolet pembrolitsumabilla hoidetuista potilaista, joilla oli mikrosatelliitin epävakautta, reagoivat. Tämän mahasyövän alatyypin osuus on 22% kaikista mahasyöpäpotilaista, ja se on syytä jatkaa tutkimusta. Lopuksi on myös huolellisesti harkittava parametreja, jotka arvioivat tämän mahasyövän immunoterapian kliinisen tutkimuksen positiivisia tuloksia. Keynote-012-tutkimuksessa taudin remissiota kokeneiden potilaiden osuus oli pienempi kuin RAINBOW-tutkimuksessa paklitakselin ja yhdistetyn ramolitsumabin kanssa. Itse asiassa Keynote-012-testi on negatiivinen puhtaasti tilastollisesta määritelmästä. Hoitoon vastanneet potilaat eivät osoittaneet merkittävää parannusta etenemisestä vapaana ja kokonaiselossaolona. Tulevaisuudessa meneillään olevissa kliinisissä tutkimuksissa on myös kiinnitettävä huomiota näihin kysymyksiin.
Anti-CTLA-4- ja anti-PD-1-hoitoihin liittyvät kliiniset tutkimukset ovat olleet erittäin onnistuneita melanoomassa. Vertailun vuoksi Keynote-012-tutkimuksen tulokset näyttävät olevan hieman optimistisia. Mahasyövän vuotuinen kuolleisuus on kuitenkin maailmanlaajuisesti kolminkertainen pahanlaatuiseen melanoomaan verrattuna, joten tämän tutkimuksen tulokset ovat edelleen erittäin tärkeitä. Useimmille mahasyöpäpotilaille, joilta puuttuu tehokas hoito, nykyiset havainnot ovat jännittävä ensimmäinen askel kohti taudin pitkäaikaista remissiota.
