2023. helmikuuta: Kokeen tulokset osoittivat, että romaani kimeerisen antigeenireseptorin T-soluterapia aiheutti vasteen aikuisilla, joilla oli pitkälle edennyt B-solulymfooma, joka oli uusiutunut aiemman CAR-T:n jälkeen.
Tandem Meetingin aikana annettujen tilastojen mukaan | Transplantation & Cellular Therapy Meetings ASTCT ja CIBMTR, kaikki yhtä lukuun ottamatta 20 tutkimuspotilaasta, jotka saavuttivat alkuperäisen täyden vasteen hoitoon, pysyivät remissiossa katkaisupäivästä lähtien.
"Emme koskaan uskoneet vastausprosentin olevan näin korkea" Matthew Frank, MD, PhD, lääketieteen apulaisprofessori veren- ja luuytimensiirron ja soluhoidon jaosta Stanfordin yliopistossa, kertoi Healio. "Se on erittäin tehokas ja turvallinen CAR-T antaa potilaille, joilla on suurelta osin täyttämätön tarve."
Tausta
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the tavoite of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
CD22-ohjattu CAR-T johti 70 %:n täydelliseen vasteeseen 58 nuoremmalla potilaalla, joilla oli uusiutunut tai refraktorinen B-solu-ALL, joiden sairaus eteni aikaisemman CD19-ohjatun CAR-T:n jälkeen.
Frank totesi: "Puolet potilaistamme uusiutui edelleen kaupallisen CAR-T:n käytön jälkeen, ja yleinen uusiutumisen syy oli CD19:n säätelyn heikkeneminen tai poisto." Odotimme vastauksia käyttämällä erilaista antigeeniä, joka vaikutti lupaavalta nuorille.
Metodologia
Frank ja työtoverit testasivat romaaniaan CD22-kohdistettuna CAR T-soluhoito vaiheen 1, yhden laitoksen, annoskorotustutkimuksessa.
Kokeeseen otettiin 38 henkilöä (mediaani-ikä, 65 vuotta; ikähaarukka, 25-84; 55 % miehiä), joilla oli uusiutunut tai refraktiivinen suuri B-solu lymfooma joiden sairaus eteni aiemman CD19-ohjatun CAR-T-hoidon jälkeen tai joilla oli CD19-negatiivinen sairaus.
Kaikki potilaat paitsi yksi, jota hoidettiin tutkimuksen aikana, olivat aiemmin saaneet CD19-ohjattua CAR T-soluterapia. Osallistujille tehtiin lymfodepletio ennen kuin he saivat yhden CD22 CAR T-solujen infuusion annoksella joko 1 106 solua/kg (n = 29) tai 3 106 solua/kg (n = 9).
Tämän tutkimuksen ensisijaiset tulokset olivat toteutettavuus, turvallisuus ja suositeltu vaiheen 2 annos. Toissijaiset tavoitteet sisälsivät tutkijan määrittämän kokonaisvasteen, vasteen keston, PFS:n, OS:n ja CAR-T:hen liittyvän toksisuuden. Katkaisupäivänä 27 seurantajakson mediaani oli 2022 kuukautta (vaihteluväli: 18.4-1.5).
Avainlöydökset
36 ihmisellä diagnosoitiin sytokiinien vapautumisoireyhtymä. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Viidellä potilaalla (13 %) oli immuuniefektorisoluihin liittyvä neurotoksisuusoireyhtymä. Tutkimuksen aikana ei raportoitu vakavia ICANS-tapauksia (aste 3 tai korkeampi).
Viidellä potilaalla, joista kolme yhdeksästä, jotka saivat suuremman annoksen, diagnosoitiin CAR:iin liittyvää hemofagosyyttinen lymfohistiosytoosi (HLH), hyperinflammatorinen vaste, jolle on ominaista merkittävä hyperferritinemia ja monielinten vajaatoiminta.
Tehon tutkiminen paljasti kaikkien hoidettujen potilaiden ORR:n 68 %:n ja täydellisen vasteen 53 %. Täydellisen vasteen saavutti viisitoista potilasta (52 %), jotka saivat pienemmän annoksen, ja viisi henkilöä (56 %), jotka saivat suuremman annoksen.
Tutkijat havaitsivat, että mediaani PFS oli 2.9 kuukautta (95 % luottamusväli [CI], 1.7 - ei saavutettu) ja mediaani OS 22.5 kuukautta (95 % CI, 8.3 - ei saavutettu). Mitä tulee mediaaniin PFS:ään (3 kuukautta vs. 2.6 kuukautta) ja mediaaniin OS:ään, pienemmät ja suuremmat annokset osoittivat vertailukelpoisen tehokkuuden (ei saavutettu vs. 22.5 kuukautta).
Tutkimuksen päättymispäivänä vain yksi kahdestakymmenestä potilaasta, joilla oli täydellinen remissio, ilmoitti sairauden palaamisesta.
Tutkijat valitsivat 1 106 solua/kg vaiheen 2 annossuositukseksi sen paremman turvallisuusprofiilin ja vertailukelpoisen tehokkuuden vuoksi suurempaan annokseen verrattuna.
Kliiniset vaikutukset
Kokeen alkaessa vuonna 2018 ei ymmärretty juurikaan siitä, miksi jotkut CAR-T-potilaat uusiutuvat. Frank totesi, että perusteoria kasvainbiologian ulkopuolella oli huono T-solujen kunto.
Frank kertoi Healiolle: "Olemme tavallaan puhaltaneet tuon [tutkielman] pois vedestä, koska otamme samoja autologisia T-soluja potilailta, joilla on aiemmin ollut CAR-T ja silti saada lähes 70 % vastausprosentti ja 53 % täysi vastausprosentti, mikä näyttää olevan melko kestävä." Tämä lääke on varsin lupaava, koska sillä on hyvä vasteprosentti ja kohtuullinen turvallisuusprofiili.
Ehdotettu vaiheen 2 monikeskustutkimus, jossa käytetään CD22 CAR-T:tä, sisältää potilaita, joilla on suuri B-solulymfooma ja jotka ovat uusiutuneet CD19-ohjatun CAR-T:n jälkeen. Ilmoittautumisaika alkaa todennäköisesti tänä kesänä.
Viites:
- Frank MJ, et ai. Tiivistelmä 2. Esitetty: Tandem Meetings | ASTCT:n ja CIBMTR:n transplantaatio- ja soluterapiakokoukset, 15.–19. helmikuuta 2023; Orlando.
- Shah NN, et ai. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
