Maksa syöpä
Maksasyöpä on tällä hetkellä viidenneksi yleisin syöpäkuolemien syy maailmassa. Nykyinen ensilinjan systeeminen hoitolääke on pääasiassa sorafenibi, mutta yleensä se pidentää vain 3 kuukauden kokonaiseloonjäämistä ja sillä on vakavia sivuvaikutuksia.
Vuonna 2010 immunoterapia onnistui ensimmäisen kerran melanoomassa. Siitä lähtien se on kohdentanut immunosuppressiivisen molekyylin PD-1, ohjelmoidun solukuoleman ligandin 1 (PD-L1) ja sytotoksisten T-lymfosyytteihin liittyvän antigeeni 4 (CTLA-4) -monoklonaaliset vasta-aineet on hyväksytty luetteloimaan yksi toisensa jälkeen, rikkomatta erilaisten kiinteiden kasvainten linnoituksen kautta ja tuomalla valtavia selviytymishyötyjä pitkälle edenneelle syöpälle, mukaan lukien maksasolusyöpä.
Esimerkiksi pitkälle edenneen maksasolukarsinooman vaiheen I / II immuunitarkastuspisteen estäjien tiedot osoittavat, että kestävä objektiivinen vasteprosentti ensimmäisen ja toisen linjan käytössä on noin 20%. Kliiniset tutkimukset anti-PD-1 / anti-PD-L1: stä yhdessä muiden tarkistuspistemolekyylien kanssa ovat myös käynnissä. Immuunin tarkistuspisteen estäjien lisäksi vaiheen I / II tutkimuksiin on tullut myös muita strategioita immuunijärjestelmän käyttämiseksi, mukaan lukien CAR-T-solujen NK-soluterapia ja hepatosellulaarisen karsinooman antigeenejä vastaan peptidirokotteet. Seuraavassa tarkastelemme järjestelmällisesti tilannetta kaikille.
Immuunipisteen estäjä
PD-1 ja PD-L1 / PD-L2
Immuunijärjestelmän tarkistuspisteet ovat T-solupintamolekyylejä, jotka voivat tukahduttaa tai stimuloida immuunijärjestelmää. Tärkeää on, että he ovat vastuussa oman suvaitsevaisuutensa ylläpitämisestä ja tarpeettomien tai liiallisten immuunivasteiden estämisestä.
On September 22, 2017, based on a 214-person Phase 2 clinical trial Checkmate-040, the US FDA approved the PD-1 antibody Opdivo for patients with advanced maksa syöpä jotka ovat resistenttejä NEXAVARille.
On November 9, 2018, the US FDA approved the immunoterapia drug pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) to treat patients with advanced liver cancer (hepatocellular carcinoma). It is suitable for patients with hepatocellular carcinoma who have previously been treated with too much Gemira (Sorafenib).
Useat kliiniset tutkimukset muusta anti-PD-1 / anti-PD-L1-immunoterapiasta ovat parhaillaan käynnissä. (Keynote-240, NCT02702401 ja Keynote-394, NCT03062358) ovat kaksi vaiheen III kliinistä tutkimusta, joissa vertaillaan keytrudaa toisen linjan hoitona pitkälle edenneille HCC-potilaille, jotka saivat lumelääkettä.
Lisäksi useita uusia immuunivastepisteen estäjiä Tislelizumabia (anti-PD-1), kamrelitsumabia (anti-PD-1) ja durvalumabia (anti-PD-L1) arvioidaan tällä hetkellä toisen linjan hoitovasteprosentteina.
CTLA-4
CTLA-4 on CD28-homologi, joka ilmentyy aktivoiduissa T-soluissa. Se tukahduttaa T-solujen aktivaation kilpailemalla ligandinsa B7-1: n CD28: sta, joka välittää immunostimuloivan signaalin ja puolestaan antaa estävän signaalin T-soluille.
tremelimumabi (tisimumabi) on ainoa anti-CTLA-4-vasta-aine, joka on testattu monoterapiana tai yhdistelmähoitona pitkälle edenneen HCC: n hoidossa. Pieni pilottitutkimus 20 viremiapotilasta, joilla oli hepatiitti C -virukseen (HCV) liittyvä HCC, osoitti, että paitsi tuumorivasteen osittainen vastausprosentti oli 17.6%, mutta osoitti myös antiviraalista aktiivisuutta ja merkittävää viruskuormitusta Down.
Muut estävät tarkastuspisteet ja immuunipistekohdat
PD-1 / PD-L1: n ja CTLA-4: n lisäksi on muitakin estäviä reseptoreita, mukaan lukien T-solun immunoglobuliinimutsiini 3 (TIM-3) ja lymfosyyttien aktivaatiogeeni 3 (LAG-3). Kokeilut, joissa yhdistetään anti-PD-1 / anti-PD-L1-hoito lääkkeisiin, jotka kohdistuvat TIM-3: een (NCT03099109) ja LAG-3: een (NCT03005782 ja NCT01968109), ovat jo käynnissä.
Yhdistetty immunoterapiastrategia pitkälle edenneelle maksasyövälle
Vaikka immuunitarkastuspisteen estäjillä annetun yhden lääkeaineen hoidon vasteprosentti on ylittänyt sorafenibin vasteprosentin, on se yleisesti ottaen edelleen hyvin alhainen (<20%). Siksi klinikalla jatkamme strategioiden tutkimista potilaan vasteen maksimoimiseksi. Esimerkiksi immuunitarkastuspisteen estäjien yhdistelmä muiden tarkistuspisteen estäjien, pienimolekyylisten kinaasin estäjien, muiden systeemisten ja paikallisten hoitojen kanssa.
Vaiheen I / II tutkimuksessa devarumabin (durvalumabin) ja temlimumabin (tremelimumabin) yhdistelmällä pitkälle edenneen maksasyövän hoitovaste oli 20% ilman vakavia haittatapahtumia. Tämän yhdistelmän ensimmäisen vaiheen hoitoon liittyvää vaiheen III tutkimusta (NCT03298451) valitaan parhaillaan.
Immuunipisteen estäjien ja paikallisten hoitomuotojen (mukaan lukien ablaatio, sädehoito ja transarteriaalinen kemoembolisaatio (TACE)) välistä synergiaa tutkitaan myös. Kasvaimet, joilla on pieni mutaatiokuormitus ja vähemmän uusia antigeenejä, ovat yleensä vähemmän immunogeenisiä ja niillä ei ole / ole alhaista vastetta (tai ensisijaista resistenssiä) tarkistuspisteen estäjiin. Paikallinen hoito ja sädehoito aiheuttavat tulehdusta ja tuottavat uusia antigeenejä, jotka vapautuvat verenkiertoon. Siksi tarkistuspisteen estäjien ja paikallishoidon yhdistelmän odotetaan lisäävän herkkyyttä tarkistuspisteen estäjille.
Alustavassa 32 potilaan tutkimuksessa temlimumabia (tremelimumabia) käytettiin yhdessä radiotaajuisen ablaation tai TACE: n kanssa. Osittaisia reaktioita havaitaan jopa 25%: lla potilaista.
Maailmanlaajuisen onkologiverkoston lääketieteellinen osasto luetteloi immunoterapian tarkistuspisteen estäjien monoterapian ja yhdistelmähoidon nykyiset kliiniset tutkimukset seuraavaan taulukkoon. Osallistujat voivat soittaa lääkäriin alustavan arvioinnin.
Immuunisoluterapia
CAR-T-SOLUTERAPIA
Kimeerisillä antigeenireseptoreilla (CAR) muokatut T-solut saavat kyvyn tunnistaa tiettyjä antigeenejä, mikä mahdollistaa tietyt solut (mukaan lukien kasvain solut) kohdistettavaksi. CAR-T-pohjainen hoito on onnistuneesti hoitanut CD19-positiivisia hematologisia pahanlaatuisia kasvaimia, mikä tasoitti tietä sen soveltamiselle kiinteisiin kasvaimiin. HCC:ssä Glypican-3:a (GPC3) käytetään yleisimmin CAR-T-hoidon kohteena, ja sillä on merkittävää kasvaintenvastaista aktiivisuutta sekä in vitro että in vivo. Toiseksi, alfafetoproteiinia (AFP), joka yleensä yli-ilmentää HCC:ssä, käytetään myös kohteena ja sillä on voimakas kasvainten vastainen vaste. Tällä hetkellä on käynnissä vähintään 10 vaiheen I/II kliinistä tutkimusta (melkein kaikki Kiinassa) tutkiakseen CAR-T-solujen käyttöä kehittyneessä HCC:ssä.
NK-soluterapia
NK (luonnollinen tappajasolu, NK) on immuunisolu, jolla on voimakkain syöpää estävä vaikutus. Tehokkain paikka on se, että se voi suoraan ja nopeasti vieraita vieraita elimiä (virus- ja bakteeri-infektioita) ilman antigeenien esittelyprosessia ja ilman muiden ihmisten raportointia. Solut, syöpäsolut, vanhenevat solut jne.)
NK-solut, kuten "molekyylipartio", partioivat verenkiertoa. Kun he löytävät vieraita soluja tai mutanttisoluja, jotka ovat menettäneet itsensä tunnistamisen (kutsutaan MHC: ksi), NK-solun reseptori lähettää välittömästi signaalin ja kiirehtii kohdesolun kalvolle. Toisin sanoen NK-solujen on oltava taistelun etulinjassa. Se vapauttaa myrkyllisiä hiukkasia, liuottaa kohdesolut nopeasti ja saa syöpäsolut kuolemaan 5 minuutissa.
On huomattava, että NK-solut immuunijärjestelmän ytimenä ovat arvokkaimpia synnynnäisiä immuunisoluja ihmiskehossa, mutta ne ovat hyvin harvinaisia ihmisen ääreisveressä, ja niiden osuus lymfosyytteistä on vain 5-10%. Solujen osuus ihmisen maksan lymfosyyteistä on 30-50%. Verrattuna kiertäviin NK-soluihin maksan NK-soluilla on ainutlaatuiset fenotyyppiset ja toiminnalliset ominaisuudet, jotka osoittavat suurempaa sytotoksisuutta kasvainsoluille. Maksasyövän esiintymisen aikana NK-solujen osuus ja sytokiinien (interferoni-y) tuotannon toiminta ja sytotoksinen aktiivisuus vähenevät. Siksi terapiat, jotka aktivoivat NK-solut uudelleen ja käyttävät niitä kasvainten hyökkäykseen, mukaan lukien
ude kemoimmunoterapia ja adoptiivinen NK-solujen siirto. Tällä hetkellä on 7 vaiheen I / II kliinistä tutkimusta, joissa tutkitaan NK-solupohjaista immunoterapiaa HCC-potilailla, joista suurin osa hyväksyy autologisten tai allogeenisten NK-solujen adoptiivisen siirron.
Peptidirokote
Cancer peptide vaccine is the same as CAR-T cell immunotherapy. The most studied peptide vaccine for hepatocellular carcinoma is GPC3, because it is overexpressed in up to 80% of liver cancers (including early tumors), but not in normal tissues. It is very specific Target. In addition, its expression is associated with a poor prognosis.
Alustava vaiheen I tutkimus 33 potilaasta, joilla oli pitkälle edennyt HCC, käyttäen GPC3-peptidirokotetta, osoitti, että rokote oli hyvin siedetty, yhdellä potilaalla oli osittainen remissio (1%) ja 3 potilaalla oli vakaa sairaus 19 kuukauden kohdalla (2%). Yhdeksänkymmenelle prosentille potilaista kehittyi sytotoksinen T-lymfosyyttivaste induktion jälkeen spesifisellä GPC58-rokotteella, mikä liittyi kokonaiseloonjäämiseen. GPC3-peptidirokotteen ja muiden hoitomuotojen yhdistelmäkäyttöä tutkitaan edelleen.
Sanat maksasyöpäpotilaille
Olemme siirtyneet uuteen aikakauteen maksasolusyövän hoidossa, jossa immuunijärjestelmän estäjiin perustuvat strategiat tulevat pian perustaksi joko monoterapiana tai yhdessä muiden tarkistuspisteestäjien ja kinaasi-inhibiittoreiden kanssa. Lisäksi uusi immunoterapian tutkimus- ja kehitystyö on tuonut lisää toivoa ja hoitovaihtoehtoja edistyneille potilaille. Koska kliinisiä tutkimuksia on liian monia, on mahdotonta esitellä niitä yksitellen tässä artikkelissa.
