Kolorektaalisyövän PD-1 / PD-L1 hoito

Paksusuolisyövän immunoterapia, peräsuolen syövän immunoterapia, paksusuolensyövän immunoterapia ja paksusuolensyövän PD-1 / PD-L1 hoito.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV paksusuolen syöpä have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted immunoterapia options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced peräsuolen syöpä has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Mitä uusia hoitovaihtoehtoja kolorektaalisyöpää sairastaville potilaille on tarjolla vuonna 2020? Mitä uusia lääkkeitä on tulossa markkinoille, Global Oncologist Network Medical Department on koonnut viimeisimmät tiedot viitteellesi.

Kokonaisvaltainen lääkehoitostrategia pitkälle edenneelle paksusuolisyöpälle

1. Ensilinjan hoito

Hoitovaihtoehtoja pitkälle peräsuolen syöpään ovat kemoterapia, kohdennettu ja immunoterapia. Ennen hoitoa on tehtävä geenitestaus, koska lääkäri laatii hoitosuunnitelman, joka perustuu alkuperäisen vaurion sijaintiin, geneettisiin mutaatioihin ja biomarkkerien havaitsemiseen.

Paksusuolen syövän kemia valitsee yleensä usean lääkkeen yhdistelmän. Lääkärit yhdistävät ja sopivat potilaan todellisen tilanteen mukaan. Yleisesti käytetty alkuperäinen standardiyhdistelmämalli on seuraava:

1. FOLFOX (LV / 5-fluorourasiili + oksaliplatiini)

2. CAPEOX (Xeloda (kapesitabiini) + oksaliplatiini)

3. FOLFIRI (LV / 5-fluorourasiili + irinotekaani)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorourasiili + irinotekaani + oksaliplatiini)

Näitä hoitoja käytetään yleensä yhdessä Avastin® (bevasitsumabin) kanssa selviytymisen parantamiseksi, erityisesti vasemman paksusuolen syövän hoidossa.

Puhuessamme meidän on myös muistutettava kaikkia siitä, että vasemmalla puolella (laskeva paksusuoli, sigmoidinen paksusuoli, peräsuoli) ja oikealla puolella (nouseva paksusuoli, poikittainen paksusuoli, umpisuoli) esiintyvien kolorektaalisyövän kasvainten hoitosuunnitelma ja ennuste ovat täysin erilaiset, eikä sitä pidä sekoittaa. Diagnoosin jälkeen jokaisen on löydettävä arvovaltainen asiantuntija hoitosuunnitelman laatimiseksi.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevasitsumabi; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

RAS / RAF-villityypin potilaiden oikean puoliskon erityissuunnitelma on seuraava. Suositeltu taso I (ensisijainen): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevasitsumabi; FOLFOXIRI ± bevasitsumabi. Verrattuna FOLFIRI + Avastiniin, FOLFOXIRI + Avastinin 5 vuoden kokonaiselossaolon arvioidaan kaksinkertaistuneen. Luokan II suositeltu hoito: FOLFOX / FOLFIRI ± setuksimabi.

2. Toisen linjan hoito

Ensimmäisessä rivissä käytämme bevasitsumabia yhdistettynä kemoterapiaan. Jos hoito ei ole tehokasta, voimme muuttaa solunsalpaajahoitoa ja jatkaa bevasitsumabin käyttöä. Tietenkin on myös mahdollista vaihtaa toista kohdennettua lääkettä samanaikaisesti kemoterapiaohjelman kanssa, vaihtaa aberceptiksi tai ramucirumabiksi.

3. Kolmannen linjan ja takalinjan hoito

Kolorektaalisyövän ensimmäisen ja toisen linjan lääkevalintojen valinta on yleensä joitain suhteellisen tavanomaisia ​​kemoterapia- ja kohdennettuja lääkkeitä. Aloitus kolmannen linjan hoidosta on takalinjan hoito. Takana olevassa hoitosuunnitelmassa voidaan käyttää joitain juuri ilmestyneitä oraalisia kemoterapeuttisia lääkkeitä, mukaan lukien TAS-102, samoin kuin S-1 (tegio), rifafiini tai jokin immunoterapia, kuten pembrolitsumabi (MSI-H).

Kolorektaalisyövän tarkan kohdennetun hoidon edistyminen

Kolorektaalisyövän hoitosuositusten vuoden 2017 versiossa geneettisen testauksen suosituksissa on mukana vain KRAS, NRAS, dMMR ja MSI-H, ja uusimmissa vuonna 2020 annetuissa hoito-ohjeissa on asetettu uusia tavoitteita, kuten BRAF, HER2, NTRK. äskettäin sisällytetty Point voi geneettisen testauksen avulla ymmärtää enemmän paksusuolen syövän molekyylitietoja, mikä voi auttaa meitä löytämään enemmän lääkitysvaihtoehtoja. Potilaiden keskimääräinen eloonjäämisaste on yli 3 vuotta, mikä on täsmälääketieteen tuomaa valtavaa edistystä.

1. Mitkä geenit tulisi testata paksusuolen syöpäpotilailla

Diagnoosin jälkeen lääkärin on tehtävä geenitestaus jokaiselle metastaattista kolorektaalisyöpää (mCRC) sairastavalle potilaalle mahdollisimman pian taudin alaryhmän määrittämiseksi, koska tämä tieto voi ennustaa hoidon ennusteen, kuten HER2-monistus ehdottaa anti-EGFR hoito Lääkeresistenssi. Seuraavat geenit on testattava!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Kohteet ja kohdennetut lääkkeet, joita voidaan tällä hetkellä hoitaa

VEGF: Bevasitsumabi, Apsip

VEGFR: ramutsirumabi, rigofinibi, frukintinibi

EGFR: setuksimabi, panitumumabi

PD-1 / PDL-1: pamluzumabi, nivolumabi

CTLA-4: Ipilimumabi

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Larotinibi

Luettelo kolorektaalisyövän kohdennetuista ja immunoterapialääkkeistä, jotka on tähän mennessä hyväksytty kotimaassa ja ulkomailla:

Kolorektaalisyöpään kohdistettujen lääkkeiden käyttöaiheet

Bevasitsumabin käyttöaiheet ovat : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent ei-pienisoluinen keuhkosyöpä.

Trastutsumabin käyttöaiheet ovat : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenokarsinooma tai gastroesofageaalisen liitoksen adenokarsinoomapotilaille.

Pertutsumabin käyttöaiheet ovat : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early Rintasyövän.

Nivolumabin käyttöaiheet ovat : epidermaalisen kasvutekijäreseptorin (EGFR) geenimutaatio negatiivinen ja anaplastinen lymfooma kinaasi (ALK) -negatiivinen, taudin aikaisempi eteneminen tai sietämätön paikallisesti edennyt tai metastaattinen platinapohjaisen kemoterapian jälkeen Aikuiset potilaat, joilla on ei-pienisoluinen keuhkosyöpä (NSCLC).

Regorafenibin käyttöaiheet ovat : potilaat, joilla on aiemmin hoidettu metastaattinen kolorektaalisyöpä. Durvalumabi, Tremelimumabi, Ipilimumabi ja lapatini
b ei ole vielä saatavilla Kiinassa.

EGFR-geenimutaatio

Epidermisen kasvutekijän reseptoria (EGFR) esiintyy noin 10%: lla paksusuolen syövistä, yleisimmin vasemmalla.

FDA hyväksyi setuksimabin ja panitumumabin virallisesti vuosina 2004 ja 2006 pitkälle edenneen paksusuolen syövän hoitoon.

Lääkkeen nimi: panitumumabi (Vectibix)

Kohde: EGFR

Valmistaja: Amgen (ulkopuolella)

Käyttöaiheet: EGFR-positiivinen paksusuolen syöpä, KRAS-negatiivinen paksusuolen syöpä

Lääkkeen nimi: setuksimabi (Erbitux)

Kohde: EGFR

Valmistaja: Merck (ulkopuolella)

Käyttöaiheet: pitkälle edennyt paksusuolensyöpä, pään ja kaulan syöpä

BRAF V600E -geenimutaatio

7-10% paksusuolen syöpäpotilaista kantaa BRAF V600E -mutaatiota. BRAF V600E -mutaatio on BRAF: n aktivoiva mutaatio ja se on variantti, jolla on suurin BRAF-osuus.

Sillä on ainutlaatuiset kliiniset ominaisuudet:

Näkyy pääasiassa oikeassa paksusuolessa;

DMMR: n osuus on korkea, saavuttaen 20%;

BRAF V600E -mutaation heikko ennuste;

Epätyypillinen siirtotila;

BRAF-mutanttigeenejä sairastavilla potilailla on yleensä huono ennuste, ja joidenkin uusien tarkkojen syöpälääkkeiden on osoitettu kaksinkertaistavan eloonjäämisajan.

Tutkimuksessa havaittiin, että FOLFOXIRI + bevasitsumabista voi tulla paras hoito potilaille, joilla on BRAF-mutaatioita.

NCCN-ohjeet versiolle V2 2019 suosittelevat metastasoituneen kolorektaalisyövän toisen linjan hoitoa BRAF V600E: lle:

Verofenibi + irinotekaani + setuksimabi / panitumumabi

Dabarafenibi + trametinibi + setuksimabi / panitumumabi

Encorafenib + Binimetinibi + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftovi second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Kras-geenimutaatio

Villityypin KRAS-paksusuolisyöpä on ensisijainen valinta kohdennetulle yhdistelmähoidolle, joten millainen kemoterapiavaihtoehto valita?

Tiettyä kohdennettua lääkettä valittaessa on suositeltavaa valita kemoterapiaohjelma, jolla on pidempi kokonaiselinaika, ts. Setuksimabi tulisi yhdistää FOLFOXin kanssa ja bevasitsumabi tulisi yhdistää FOLFIRI: n kanssa. Suunnitelman erityinen valinta on yhdistettävä kliiniseen spesifiseen analyysiin:

Jos parantumiselle on toivoa, setuksimabi yhdistettynä kemoterapiaan on yleensä edullinen, koska setuksimabin viime aikojen objektiivinen tehokkuus on korkeampi kuin bevasitsumabilla;

Potilaille, joilla on pitkälle edennyt parantumaton sairaus, bevasitsumabia yhdistettynä kemoterapiaan voidaan käyttää ensimmäisenä rivinä, jota seuraa setuksimabi tai panitumumabi.

Metastaattista paksusuolisyöpää sairastavilla potilailla on testattava RAS-mutaatiotila, mukaan lukien KRAS ja NRAS. Ainakin KRAS-eksonin 2 tila olisi määritettävä.

Jos olosuhteet sallivat, KRAS-eksonin 2 eksonin ja NRAS-mutaation tila on selvitettävä.

Bevasitsumabi yhdistettynä kahden lääkkeen kemoterapiaan voi tuoda PFS: n (mediaani etenemisvapaa elinaika) ja kokonaiselossaolon (kokonaiselossaolo) hyötyä potilaille, joilla on KRAS-mutaatioita.

Potilaille, joilla on RAS-mutaatioita, setuksimabin käytöllä voi olla negatiivinen vaikutus kokonaistehoon.

Potilaat, joilla on KRAS-mutaatioita tai NRAS-mutaatioita, eivät saa käyttää setuksimabia tai panitumumabia.

HER2-monistus

HER2-monistus tai yli-ilmentyminen havaittiin 2-6% potilaista, joilla oli edennyt tai metastaattinen kolorektaalisyöpä.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on kasvain soluja.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 kohdennettu hoito may benefit patients.

NTRK-geenifuusiomutaatio

Noin 1–5% paksusuolen syöpäpotilaista kehittää NTRK-fuusion, ja NGS-testausta suositellaan.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Gastrointestinal Tumor Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Testitulokset osoittivat, että maha-suolikanavan syövän alaryhmän remissioprosentti oli 43% ja paksusuolisyövän potilaiden remissioprosentti oli 50%. Vasteen kesto vaihtelee suuresti, 3.5 kuukaudesta yli 14.7 kuukauteen.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

75-vuotias nainen, jolla on metastaattinen kolorektaalisyöpä (CRC), on hyvin onnekas:

Ensisijainen paksusuolen kasvain.

Peritoneaalinen syöpä.

Maksan etäpesäkkeet.

Entratinibi 1600 mg / m2 otettiin suun kautta kerran viikossa kerran viikossa 4 peräkkäisen päivän ajan (eli 4 päivää / 3 vapaapäivää), 28 päivän välein kolmena peräkkäisenä viikkona. Kahdeksan viikon hoidon jälkeen vaurio väheni merkittävästi.

Paksusuolen syövän immunoterapia ja uusi läpimurtomittaus

Prognostinen järjestys: MSI-H ja BRAF villityyppi> MSI-H ja BRAF mutantti> MSS ja BRAF villi tyyppi> MSS ja BRAF mutantti.

1. MSI-H / dMMR-metastaattinen kolorektaalisyöpä

Korkea mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H) on hyvä ennustetekijä, ja BRAF-mutaation määrä MSI-H-peräsuolen syöpässä on noin 50%.

Immuunipisteen estäjät ovat tehokas hoito MSI-H: lle. Nykyään MSI-H-tyyppistä mCRC-potilasta sovellettaviin immuunitarkistuspisteen estäjiin kuuluvat pembrolitsumabi, nivolumabi ja ipilimumabi.

Nivolumabi / Ipilimumabi-yhdistelmä osoittaa voimakasta aktiivisuutta ensilinjan hoidossa

Nivolumabin (Opdivo) ja ipilimumabin (Yervoy) etulinjan yhdistelmä on osoittanut vahvan ja pitkäaikaisen kliinisen hyödyn metastaattista paksusuolen syöpää (mCRC) sairastavilla potilailla, ja sen kasvain on mikrosatelliitin epävakaus (MSI-H) / epäsuhta korjausvirhe (dMMR) -a FACP, Heinz-Josef Lenz, MD, sanoi ihmisiä, joilla on huono ennustehistoria.

Vaiheen II CheckMate-142 -tutkimuksessa tutkijat tutkivat nivolumabin ja pieniannoksisen ipilimumabin turvallisuutta ja tehoa ensilinjan hoitona MSI-H / dMMR mCRC -potilailla (n = 45). Aikaisemmat ESMO-konferenssissa 2018 esitetyt tulokset osoittivat, että 45 potilaan kokonaisvaste (ORR) oli 60% ja taudinkontrolli oli 84%. ASCO: n vuosikokouksessa 2019 ilmoitettiin tutkimuksen kliininen päivitys. Keskimääräisen seuranta-ajan ollessa 19.9 kuukautta ORR: n suhde yhdistelmään, jonka tutkija arvioi, kasvoi 64%: iin, ja 84%: lla potilaista taudin hallinta oli ≥12 viikkoa.

2. MSS-paksusuolen syöpä

Uusi läpimurto MSS-kolorektaalisyövässä: regorafeeni
ib (Stivarga) + nivolumabi

Mikrosatelliittistabilisaatiota (MSS) sairastavalle potilaalle noin 53 potilasta sai [yhdistelmähoitoa] ja saavutti korkean 40%: n vasteen, mikä on ennenkuulumatonta tässä tulenkestävien potilaiden osassa.

On jatkuvaa tietoa, joka viittaa siihen, että anti-VEGF-hoidolla voi olla synergistinen vaikutus PD-1-estoon. Nyt tämä on ensimmäinen kerta MSS-väestön keskuudessa. Yhdistämällä nämä kaksi hoitostrategiaa olemme nähneet erittäin vaikuttavia tuloksia. Siksi yhdistämällä anti-VEGF-strategiat immuunipisteen tukahduttamiseen MSS-tautia sairastavilla potilailla on suuremmat selviytymisen edut.

Artiklan johtopäätös

Kohdennetun hoidon aikakaudella jokaisen kolorektaalisyöpää sairastavan potilaan on läpäistävä MSI-detektio, RAS: n ja BRAF: n mutaatioanalyysi ja suoritettava HER2-monistus, NTRK ja muut geenidetektiot niin pitkälle kuin mahdollista. Geneettinen testaus (NGS) sisällytetään useimpien potilaiden laajaan alkututkimusstandardiin. Kotimaisia ​​potilaita voidaan nyt testata maailmanlaajuisen onkologiverkoston kautta.

Elämme paksusuolen syövän hoidon molekyylimurroksessa. Olemme oppineet paljon paksusuolen syövän molekyyligenetiikasta ja siitä, miten se voidaan muuttaa kliinisiksi hoitopäätöksiksi. Tulevaisuudessa on enemmän. Viimeisimmän tutkimuksen edistymisen ja paksusuolen syövän parhaan lääkityssuunnitelman osalta vain koti- ja ulkomailla olevilla huippuasiantuntijoilla on runsaasti kliinistä kokemusta. Peräsuolen syöpäpotilaat voivat hakea neuvontaa arvovaltaisten asiantuntijoiden kanssa maailmanlaajuisen onkologiverkoston kautta saadakseen parhaan hoitosuunnitelman.