Maaliskuu 2022: Verisuonten oletetaan käyttäytyvän kuin puita, kaataen happea kudoksiin, jotta ne kukoistavat ja immuunisolut puhdistavat infektioita. Metsä sen sijaan voi mennä pieleen kasvaimissa. Suonet laajenevat nopeasti ja pullistuu ja kiertyvät terävissä kulmissa, mikä vaikeuttaa suonten ja valtimoiden erottamista toisistaan. Se alkaa muistuttaa ryppyistä juuripohjaa enemmän kuin metsää. Eräs lääkäri kuvaili sitä "kaoottiseksi labyrintiksi".
Kaaos on syövän hyve. Tämä pörröinen juuripohja suojaa kiinteitä kasvaimia immuunisoluilta ja on estänyt lääketieteilijöiden viime vuosien suurimmat pyrkimykset suunnitella lääkkeitä, jotka stimuloisivat immuunijärjestelmää ja ohjaisivat sitä kohti kasvaimia.
Pennsylvanian yliopiston tutkijat puolestaan uskovat löytäneensä lääkkeen, keinon muuttaa valtimoita. Asiantuntijat uskovat, että jos se toimii, se voisi tasoittaa tietä CAR-T-hoidoille, jotka kohdistuvat kiinteisiin kasvaimiin, sekä parantaa perinteisempien tekniikoiden, kuten säteilyn ja kemoterapian, tehokkuutta.
"Se on melko innovatiivinen ja mahdollisesti välttämätön strategia", sanoi Patrick Wen, Dana-Farberin neuroonkologi, joka ei ollut mukana tutkimuksessa. "He tekivät erinomaista työtä. Tämä on uusi lähestymistapa parantamiseen immunoterapia."
Avastin, anti-VEGF-vasta-aine, josta tuli menestys, ei ole jatkuvasti onnistunut lisäämään eloonjäämistä useissa syövissä.
Tiedemiehet joutuisivat syventymään aiheeseen. Fan osoitti, että endoteelisolujen transformaatioksi kutsuttu prosessi on osa ongelmaa kahdessa vuonna 2018 julkaistussa julkaisussa. Kasvaimen ympärillä olevia verivaltimoita reunustavat solut kehittävät kantasolun kaltaisia ominaisuuksia, jolloin ne voivat lisääntyä ja laajentua samanaikaisesti. kantasoluina.
Fan kertoi Endpointsille: "On olemassa geneettinen uudelleenohjelmointi." "Heistä tulee paljon aggressiivisempia."
Miten se uudelleenohjelmointi kuitenkin tapahtui? Fan perusteli, että jos hän pystyisi kohdistamaan polun, hän voisi sitten luoda tekniikan sen estämiseksi. Hän aloitti tyrmäämällä kinaasit, jotka ovat solumoottoreita, jotka voivat edistää epigeneettisiä muutoksia tai "uudelleenohjelmointia" endoteelisoluista, jotka oli eristetty glioblastoomaa, eräänlaista aggressiivista aivosyöpää sairastavista potilaista. 518:sta 35 vältti muodonmuutoksen, ja PAK4 suoriutui poikkeuksellisen hyvin.
Seuraavaksi tutkijat asettivat kasvaimia hiiriin, joista joillakin oli PAK4 ja joistakin kinaasi poistettu geneettisesti: 80 % PAK4-puutteellisista hiiristä eli 60 päivää, kun taas kaikki villityypin hiiret kuolivat 40 päivän kuluttua. Fanin tutkimuksen mukaan T-solut tunkeutuivat kasvaimiin helpommin PAK4-puutteellisilla hiirillä.
Se oli onnekas löytö: vuosikymmen sitten, kun kinaasiestäjät olivat raivoa, lääkeyhtiöt olivat luoneet monia PAK-estäjiä. Monet oli hylätty, mutta Karyopharm oli hiljattain siirtynyt vaiheeseen I PAK4-estäjän kanssa.
Selvittääkseen, voisivatko lääkekehittäjät hyödyntää tätä löytöä, Fan ja hänen kollegansa käyttivät T-soluja hiiristä ja loivat CAR-T:n. hoitoon syöpiä vastaan.
Hiirille annettiin kolme erilaista hoito-ohjelmaa. Koska CAR-T-hoito ei päässyt kasvaimeen valtimoiden kautta, se ei pystynyt pienentämään kasvaimen kokoa yksinään. Pelkästään Karyopharm-lääkkeellä ei ollut vaikutusta. Kuitenkin viiden päivän kuluttua he pystyivät pienentämään kasvaimen kokoa 80%. Löydökset julkaistiin Nature Cancerissa tällä viikolla.
Fani huomautti: "Se on todella silmiä avaava tulos." "Uskon, että olemme todistamassa jotain aivan poikkeuksellista."
Tämä koskee tietysti vain hiiriä, mutta Fan on jo löytänyt merkittäviä todisteita PAK4:n osallistumisesta syöpään. Kun Fan vielä työskenteli kokeensa parissa, Antoni Ribasin UCLA-tiimin julkaisu julkaistiin Nature Cancerissa joulukuussa, ja se osoitti, että PAK4-estäjät voivat auttaa T-soluja tunkeutumaan erilaisten kiinteiden kasvainten ympärille. He osoittivat hiirillä, että sama Karyopharm-inhibiittori saattaa tehostaa PD-1-estäjien vaikutuksia, jolloin aktivoidut T-solut voivat saavuttaa kasvaimia tehokkaammin.
