داروهای مورد هدف سرطان روده بزرگ چیست؟
17 سال پیش، تعداد داروهای موجود برای سرطان پیشرفته کولورکتال بسیار محدود بود. فقط چند داروی شیمی درمانی وجود داشت و تقریباً هیچ داروی هدفمندی وجود نداشت. پس از تشخیص، دوره بقا فقط بین نیم سال تا یک سال است. اما در حال حاضر، درمان سرطان در حال ورود به دوران درمان دقیق است و داروهای هدفمند و ایمنی بیشتری در بازار وجود دارد.
در نسخه 2017 دستورالعمل های درمان سرطان کولورکتال، توصیه ها برای آزمایش ژنتیک فقط شامل KRAS، NRAS، dMMR و MSI-H می شود. در آخرین دستورالعمل های درمانی برای سال 2019، اهداف جدیدی مانند BRAF، HER2، NTRK به تازگی گنجانده شده است، از طریق آزمایش ژنتیکی، برای درک اطلاعات مولکولی بیشتر در مورد سرطان کولورکتال، می تواند به ما در یافتن گزینه های دارویی بیشتر کمک کند. میانگین بقای بیمار بیش از 3 سال است که یک پیشرفت بزرگ توسط پزشکی دقیق است.
کدام ژن ها باید در بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ آزمایش شوند؟
پس از تشخیص ، پزشکان باید هر بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ متاستاتیک (mCRC) را در اسرع وقت آزمایش کنند تا زیر گروه بیماری تعیین شود ، زیرا این اطلاعات ممکن است پیش آگهی درمان را پیش بینی کند ، مانند تقویت HER2 که نشان دهنده مقاومت به درمان ضد EGFR است. ژن های زیر باید آزمایش شوند!
MSI ، BRAF ، KRAS ، NRAS ، RAS ، HER2 ، NTRK.
اهداف و داروهای هدفمندی که در حال حاضر برای درمان در دسترس هستند
VEGF: bevacizumab ، aparcept
VEGFR: رامولیزوماب، رجیگوفینیل، فروکوئینتینیب
EGFR: Cetuximab، Panitumumab
PD-1 / PDL-1: پاموماب، نووماب
CTLA-4: ایپیلیزوماب
BRAF: ویموفنیب
NTRK: لاروتینیب
فهرست داروهای هدف قرار دادن سرطان کولورکتال و ایمونوتراپی که تاکنون در داخل و خارج از کشور تایید شده اند:
| شرکت تحقیق و توسعه | هدف مواد مخدر | نام داروی هدفمند | وقت خریده | |
| Her1 (EGFR / ErbB1) | Cetuximab (Cetuximab) Erbitux | 2006 | ||
| Her1 (EGFR / ErbB1) | پانی توموماب | 2005 | ||
| KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | رگورفنیب | 2012 | ||
| هاچیسون وامپو | VEGFR1 / 2/3 | فروکینتینیب | 2018 | |
| شرکت سانوفی | VEGFA / B | Ziv-aflibercept ، abbiscop | 2012 | |
| الی لیلی | VEGFR2 | راموسیروماب | 2014 | |
| ژن Tektronix | VEGFR | بواسیزوماب | 2004 | |
| بریستول مایرز Squibb | PD-1 | نیولوماب | 2015 | |
| بریستول مایرز Squibb | CTLA-4 | ایپیلیموماب | 2011 |
علائم مربوط به bevacizumab: سرطان کولورکتال متاستاتیک و سرطان ریه سلول های غیر کوچک پیشرفته، متاستاتیک یا عود کننده.
علائم trastuzumab: سرطان سینه متاستاتیک HER2 مثبت، سرطان پستان اولیه HER2 مثبت و آدنوکارسینوم معده متاستاتیک HER2 مثبت یا آدنوکارسینوم محل اتصال معده به مری.
علائم پرتوزوماب: این محصول برای ترکیب با تراستوزوماب و شیمی درمانی به عنوان درمان کمکی برای بیماران مبتلا به سرطان پستان اولیه HER2 مثبت با خطر بالای عود مناسب است.
علائم Nivolumab: جهش ژنی گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی منفی (EGFR) و لنفوم کیناز آناپلاستیک (ALK) منفی، پیشرفت بیماری یا بیماری غیرقابل تحمل موضعی پیشرفته یا متاستاتیک پس از شیمی درمانی قبلی حاوی پلاتین بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC).
علائم Regorafenib: بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک که قبلا درمان شده بودند. Durvalumab، Tremelimumab، Ipilimumab، lapatinib هنوز در چین موجود نیستند.
درمان هدفمند روده بزرگ (بروزرسانی 2019)
1. درمان هدفمند سرطان روده بزرگ منفی کراس
سرطان کولون نوع وحشی KRAS یک درمان استاندارد خط اول برای شیمی درمانی هدفمند در ترکیب با شیمی درمانی است. بنابراین چه نوع شیمی درمانی انتخاب می شود؟
در حالی که داروی مورد نظر را انتخاب می کنید ، توصیه می شود یک رژیم شیمی درمانی با سیستم عامل طولانی تر انتخاب کنید ، یعنی cetuximab برای FOLFOX مناسب تر است و بواکسیزوماب برای FOLFIRI مناسب تر است. اینکه کدام طرح را انتخاب کنید به تجزیه و تحلیل بالینی خاص بستگی دارد:
اگر امید به درمان وجود داشته باشد ، cetuximab همراه با شیمی درمانی معمولاً ترجیح داده می شود زیرا اثر بخشی هدف اخیر cetuximab بالاتر از bevacizumab است.
برای بیماران مبتلا به بیماری صعب العلاج پیشرفته ، می توان از داروی bevacizumab همراه با شیمی درمانی در ردیف اول استفاده کرد و به دنبال آن cetuximab یا panitumumab استفاده کرد.
2. درمان سرطان روده بزرگ روده مثبت
بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک روده بزرگ نیاز به آزمایش وضعیت جهش RAS از جمله KRAS و NRAS دارند و حداقل وضعیت KRAS اگزون 2 باید مشخص باشد.
در صورت امکان ، وضعیت اگزونهای دیگر به جز KRAS اگزون 2 و وضعیت جهش NRAS باید روشن شود.
بواسیزوماب همراه با شیمی درمانی دو دارویی می تواند مزایای PFS (بقای بدون پیشرفت متوسط) و OS (بقای کلی) را برای بیماران مبتلا به جهش های KRAS به ارمغان آورد.
برای بیماران مبتلا به جهش RAS ، استفاده از cetuximab ممکن است تأثیر منفی بر اثربخشی کلی داشته باشد. بیماران مبتلا به جهش KRAS یا NRAS نباید از داروی توکسیماب یا پانی تووماب استفاده کنند.
3. درمان سرطان روده بزرگ جهش یافته BRAF
7-10٪ بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ جهش BRAF V600E را دارند. جهش BRAF V600E یک جهش فعال شده توسط BRAF است و بیشترین نسبت جهش BRAF را دارد. دارای مشخصات بالینی منحصر به فرد: به طور عمده در همی کولون راست ظاهر می شود. نسبت dMMR بالا است و به 20٪ می رسد. جهش BRAF V600E پیش آگهی ضعیفی دارد. الگوهای متاستاتیک غیر معمول ؛
مطالعات نشان داده است که FOLFOXIRI + bevacizumab ممکن است بهترین روش درمانی برای بیماران مبتلا به جهش BRAF باشد. دستورالعمل 2019 V2 NCCN گزینه های درمان خط دوم BRAF V600E را برای سرطان متاستاز روده بزرگ توصیه می کند: وروفینیب + ایرینوتکان + cetuximab / panitumumab Dabarafenib + trametinib + cetuximab / panit MAb
Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan
4. تقویت HER2
تقویت یا بیان بیش از حد HER2 در 2 تا 6 درصد از بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال پیشرفته یا متاستاتیک دیده می شود. Pertuzumab و trastuzumab به حوزه‌های مختلف HER2 متصل می‌شوند تا اثرات مهاری سینرژیک روی سلول‌های تومور ایجاد کنند. MyPathway اولین مطالعه بالینی است که اثربخشی Pertuzumab + Trastuzumab را در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک گسترش HER2 (بدون توجه به وضعیت جهش KRAS) بررسی می کند. این مطالعه نشان می دهد که درمان با هدف دوگانه HER2، Pertuzumab + Trastuzumab، به خوبی قابل تحمل است یا می تواند به عنوان یک گزینه درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک گسترش HER2 استفاده شود. آزمایشات ژنتیکی اولیه برای شناسایی جهش های HER2 و در نظر گرفتن استفاده زودهنگام از درمان هدفمند HER2 ممکن است برای بیماران مفید باشد.
5. درمان سرطان روده بزرگ همجوشی NTRK
همجوشی NTRK در حدود 1 تا 5٪ بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ رخ می دهد و آزمایش NGS توصیه می شود. Lorarectinib برای بازآرایی NTRK در بیماران با تومورهای جامد ، با ORR 62 of و 3 نفر از آنها با CRC مورد تأیید قرار گرفت. ظهور مهارکننده های TRK مانند لاروتینیب و emtricinib ایده های درمانی جدیدی برای همجوشی ژن NTRK CRC فراهم می کند.
یک زن 75 ساله با سرطان متاستاتیک روده بزرگ (CRC) بسیار خوش شانس است:
تومور اولیه روده بزرگ.
سرطان صفاقی.
متاستازهای کبدی.
1600 میلی گرم در متر مکعب امتریکینیب به صورت خوراکی یک بار در هفته و به مدت 2 روز متوالی (یعنی 4 روز / 4 روز مرخصی) و 3 هفته متوالی هر 3 روز تجویز می شود. بعد
هشت هفته درمان ، ضایعات به طور قابل توجهی کاهش یافته است.
اظهارات نهایی
با ورود به دوره درمان هدفمند ، هر بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ باید آزمایش MSI ، تجزیه و تحلیل جهش RAS و BRAF را انجام دهد و تا آنجا كه ممكن است انجام تقویت HER2 را انجام دهد ، تشخیص ژن هایی مانند NTRK و آزمایش ژنتیك (NGS) در این موارد لحاظ می شود. معیارهای معاینه اولیه بزرگ برای بیشتر بیماران
