CAR T-Cell درمانی چیست؟
CAR T-Cell درمانی، که نام کامل آن ایمونوتراپی گیرنده آنتی ژن کایمریک T-Cell است. این نوع جدیدی از سلول درمانی است که برای سال های متمادی مورد استفاده قرار گرفته است، اما در سال های اخیر فقط به صورت بالینی بهبود یافته و مورد استفاده قرار گرفته است. مانند سایر ایمونوتراپی ها، اصل اساسی آن استفاده از سلول های ایمنی خود بیمار برای پاکسازی سلول های سرطانی است، اما تفاوت این است که این یک سلول درمانی است، نه یک دارو.
روند درمان سلولهای T T سل
1: سلولهای T ایمنی بیماران سرطانی را جدا کنید.
2: Using genetic engineering technology to add a chimeric antibody that recognizes تومور cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: در کشت آزمایشگاهی تعداد زیادی از سلول های CAR-T منبسط می شوند. به طور کلی، یک بیمار به میلیاردها یا حتی ده ها میلیارد سلول CAR-T نیاز دارد (هرچه اندازه بدن بزرگتر باشد، سلول های بیشتری مورد نیاز است).
4: سلول های CAR-T گسترش یافته به بیمار بازگردانده می شوند.
5: بیماران ، به ویژه واکنشهای خشن چند روز پیش بدن را به دقت کنترل کنید (دلیل آن بعداً توضیح داده خواهد شد) ، و کار را انجام دهید.
روند تولید سلول را بهبود ببخشید
چگونگی تولید سلول های CAR-T جهانی برای کاهش هزینه های تولید یک چالش بزرگ است. یکی از روش‌های ممکن، بدست آوردن سلولهای T از اهداکنندگان، حذف ژن HLA سلولها، و بیان مولکول‌های غیرکلاسیک HLA برای جلوگیری از شناسایی سلولهای با واسطه سلولهای کشنده طبیعی و لیز سلولی است، در نتیجه یک محصول سلول T جهانی تولید می‌شود. علاوه بر این، ممکن است نیازی به ادغام ژن CAR در کروموزوم های سلول های T نباشد، زیرا بیان گذرا CAR ترانسفکت شده با RNA نیز در مدل های حیوانی کار می کند. برای ایمنی بیشتر، رسانه های بدون سرم توصیه می شود.
FDA اخیراً پیش نویس رهنمودهای مربوط به محصولات سلول و ژن درمانی را تهیه و منتشر کرده است که یکی از آنها به تولیدکنندگان نیاز دارد تا شاخص های فعالیت این سلول ها یا محصولات ژن درمانی را تعیین کنند. برای سلولهای T اصلاح شده ژنتیکی ، فاکتورهای زیادی وجود دارد که ممکن است به فعالیت مرتبط باشد ، از جمله حامل ژن ، شرایط کشت ، ساختار CAR ، نوع سلول و نسبت نوع سلول. در حال حاضر ، ساده ترین شاخص فعالیت تعداد سلولهای CAR + است. با این حال ، نوع دقیق سلول ممکن است به همان اندازه برای فعالیت مهم باشد. به عنوان مثال ، بقای طولانی مدت سلولهای حافظه مرکزی ، سلولهای CD8 + ، ممکن است شاخصی از فعالیت باشد. بیشتر محققان در حال حاضر بر روی سلولهای T مشتق شده از خون محیطی تمرکز دارند. برخی از محققان از نسل دوم اتومبیل برای تولید سلولهای کشنده طبیعی استفاده کرده اند.
شاید دوست داشته باشید بخوانید: CAR T-Cell درمانی در هند
مزایای CAR T-Cell درمانی برای درمان بدخیمی های خون
در پنج سال گذشته، کارایی عالی CAR-T به طور مداوم به سرفصل برخی از موسسات تحقیقاتی تبدیل شده است. از آنجایی که بیان آنتی ژن های شناخته شده زیادی بر روی غشای سلول های خونی وجود دارد و به دست آوردن لکوسیت ها و سلول های T به طور طبیعی خانه اندام های خون (مانند خون، مغز استخوان و غدد لنفاوی) نسبتا آسان است، سلول های CAR-T ابتدا برای درمان استفاده می شوند. لوسمی بدخیم حیرت زده.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, لوسمی لنفوبلاستی حاد appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
درک ویژگی های کلیدی فعالیت سلول های CAR-T مهم است. بیان CAR در سطح سلول بدون شک مهم است. دوم اینکه سلول های CAR-T کافی باید پس از پیوند در خون قابل تشخیص باشند. سلول های CAR-T را می توان با واکنش زنجیره ای پلیمراز و فلوسیتومتری شناسایی کرد. مشخص نیست که حداقل دوز سلول های CAR-T برای موثر بودن چقدر مورد نیاز است. اگر سلولهای CAR-T را بتوان به طور موثر در داخل بدن گسترش داد، آن‌گاه مقدار کمی از سلولهای CAR-T همچنان می‌توانند اثرات خوبی ایجاد کنند. با توجه به پیچیدگی تولید سلول های CAR-T، رسیدن به اثرات درمانی در دوز پایین سلول بسیار جذاب است. شکی نیست که سلول های وارداتی باید زمان کافی زنده بمانند. بر اساس سینتیک پاکسازی سلول های تومور که مشاهده شده است، سلول های پیوندی باید حداقل برای چندین ماه در داخل بدن زنده بمانند. از سوی دیگر، اگر سلولهای CAR-T تنها به عنوان یک درمان انتقالی برای پیوند مغز استخوان مورد استفاده قرار گیرند، ممکن است فقط برای چند هفته دوام داشته باشند. هیچ مطالعه بالینی تصادفی برای اثبات اینکه سلول های CAR-T می توانند جایگزین پیوند مغز استخوان شوند وجود ندارد. اما حداقل بیمارانی که برای پیوند مغز استخوان مناسب نیستند می توانند پیوند سلول های CAR-T را دریافت کنند.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic لنفوم and B cell hypoplasia. سندرم رهش سیتوکین is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 درمان هدفمند and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia می تواند با گلیسینین به عنوان یک درمان مکمل تزریق شود. هیپوپلازی مداوم سلول B، حتی با درمان های جایگزین، می تواند منجر به افزایش خطر عفونت شود. سلول های B می توانند پس از ناپدید شدن سلول های CAR-T در بدن بهبود یابند، بنابراین بیماران می توانند دوباره سلول های CAR-T را دریافت کنند. از آنجایی که بیماران بیشتری تحت درمان با سلول های CAR-T قرار می گیرند، تحقیقات بالینی باید بر مطالعه واکنش های سمی و روش های مدیریت آنها، از جمله محاصره سیتوکین، استروئیدها، و زمان بندی و دوز بهینه مکمل های پروتئین ایمنی متمرکز شود.
با توجه به سمیت قابل توجه سلولهای CAR-T ، محققان همچنین استراتژی هایی را برای ادغام ژنهای خودکشی در سلولها یا خاموش کردن بیان ژن ها امتحان کرده اند. با این حال ، هنوز هم تلفیق سیستم ژن خودکشی در تمام سلولهای CAR-T دشوار است ، زیرا بسیاری از سیستمهای ژنی خودکشی ایمنی زا هستند (به عنوان مثال ، ویروس هرپس سیمپلکس که تیموس کیناز را بیان می کند) یا داروهای پیش دارو که باعث خودکشی می شوند باید به صورت داخل وریدی تجویز شوند. علاوه بر این ، می توان با بیان گذرای گیرنده های کموکین ، خانه سازی سلول T را تغییر داد یا می توان از محاصره دارویی گیرنده های کموکین به عنوان یک استراتژی برای افزایش کارایی و کاهش سمیت استفاده کرد.
چشم اندازهای هیجان انگیز درمان سلولهای T T سل
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and قارچ قارچی), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
CancerFax اولین وب سایت داخلی است که مشاوره جهانی تشخیص و درمان سرطان را انجام می دهد. این موسسه با بیش از 30 موسسه تشخیص و درمان سرطان جهانی و بیش از 300 متخصص در داخل و خارج از کشور همکاری می کند تا مشاوره و مشاوره تخصصی انکولوژی را برای بیماران داخلی ارائه دهد تا بیماران را برای دریافت پیشرفته ترین آزمایشات ژنتیکی، داروها، فناوری و درمان های بالینی کمک کند. استاندارد و فردی شده است.
