داروی دقیق برای سرطان ریه

مشکل سرطان ریه

Perhaps it is because of the direct feeling of the respiratory system. As the haze continues, we feel more and more people suffering from lung cancer around us. Indeed, lung cancer is the fastest growing malignant tumor in the world. The incidence and mortality of سرطان ریه are the first among men, and the incidence and mortality of women are the second. Every year on November 17th is the “International Lung Cancer Day”, and 2015 is the “First Year of Precision Medicine”. We hope that on this special day, we will pass on more lung cancer knowledge to people with lung cancer patients around us: lung cancer is not Incurable disease, scientific prevention and treatment of lung cancer, starting from understanding lung cancer.

علل سرطان ریه

علل اصلی سرطان ریه عبارتند از سیگار کشیدن، آلودگی محیطی، قرار گرفتن در معرض شغلی، بیماری مزمن ریوی و حساسیت ژنتیکی. در این میان، سیگار اولین عامل پرخطر برای بروز سرطان ریه است. بیش از 80 درصد سرطان های ریه ناشی از سیگار کشیدن است و افراد سیگاری بیش از 10 برابر بیشتر از افراد غیر سیگاری در معرض ابتلا به سرطان ریه هستند. زنانی که سیگار نمی کشند 30 درصد بیشتر در معرض خطر ابتلا به سرطان ریه هستند زیرا همسرشان سیگار می کشد. به طور خاص، جمعیت «سه 20»، یعنی افرادی که بیش از 20 سال سیگار کشیده‌اند، افرادی که سیگار کشیدن را قبل از 20 سالگی شروع کرده‌اند و افرادی که بیش از 20 نخ سیگار در روز می‌کشند، همگی گروه‌های پرخطر هستند. برای سرطان ریه به دلیل تعداد بسیار بالای افراد سیگاری در هند، بروز سرطان ریه در اینجا بسیار زیاد است.

عوامل محیطی مانند سیگار کشیدن، قرار گرفتن در معرض شغلی و آلودگی محیطی برای افراد با پیشینه های ژنتیکی متفاوت «بیماریزایی» متفاوتی خواهند داشت. به عنوان مثال، برخی از افراد شرایط "سه 20" را دارند اما به سرطان ریه مبتلا نمی شوند، در حالی که برخی دیگر به سرطان ریه مبتلا هستند. از نظر ژنتیکی این تفاوت را "حساسیت ژنتیکی" می نامند.

حساسیت به سرطان ریه

استعداد ژنتیکی به این معناست که به دلیل تأثیر عوامل ژنتیکی یا یک نقص ژنتیکی خاص، دارای ویژگی های مستعد ابتلا به برخی بیماری ها باشد. همانطور که در بالا ذکر شد، زمانی که افراد مختلف به میزان یکسان سیگار می کشند، برخی افراد به سرطان ریه مبتلا می شوند و برخی دیگر به سرطان ریه مبتلا نمی شوند. این ممکن است با حساسیت ژنتیکی تعیین شود. حساسیت ژنتیکی سرطان ریه یکی دیگر از زمینه های مهم تحقیقات سرطان ریه است. اگرچه اکثر سرطان‌های ریه به جز برخی سرطان‌های ریه خانوادگی به عوامل ژنتیکی مستقیم مربوط نمی‌شوند، دانشمندان از طریق روش‌های تحقیقاتی تجزیه و تحلیل ارتباط ژنومی، ژن‌ها و جایگاه‌های مرتبط با استعداد ژنتیکی سرطان ریه را یافته‌اند.

خانواده سیتوکروم P450 یک آنزیم متابولیک اکسیداتیو مهم است که در متابولیسم بسیاری از داروهای مهم نقش دارد. چندین عضو از خانواده آن، CYP1A1، CYP1B1، CYP2D6، و CYP2A13، دارای مکان‌های متعددی بر روی ژن‌هایی هستند که با خطر سرطان ریه مرتبط هستند. این به ظرفیت متابولیک مواد شیمیایی وارد شده به بدن مانند سیگار کشیدن و آلاینده‌های محیطی مربوط می‌شود: افرادی که ظرفیت متابولیک ضعیفی دارند ممکن است احتمال بیشتری برای تجمع موادی مانند هیدروکربن‌های آروماتیک چند حلقه‌ای (PAH) داشته باشند که می‌تواند باعث آسیب به بافت ریه شود.

In addition, a cohort study of 5,739 patients with sporadic lung cancer and 5,848 healthy controls controlled the genetic susceptibility site at the rs2736100 (TERT) site on chromosome 5, and the TT genotype at this site was associated with a high incidence of lung cancer. TERT is a telomerase reverse transcriptase, under physiological conditions, it inhibits تومور production, but mutants may lose or reduce the function of the enzyme, thereby prone to tumors.

البته هنوز مطالعات زیادی در مورد استعداد ژنتیکی مرتبط با سرطان ریه وجود دارد و در اینجا تنها به چند مورد اشاره می کنیم. اعتقاد بر این است که با تعمیق تحقیقات، ژن‌های مستعد ابتلا به سرطان ریه بیشتری شناسایی می‌شود و ارتباط بین این نقاط حساس و سرطان ریه نهایی نیز به تدریج آشکار خواهد شد.

داروی دقیق برای سرطان ریه

“Precision medicine” is an emerging method of disease prevention and treatment, which is based on understanding the individual’s genes, environment and lifestyle. At present, precision medicine is the most mature, or the most effective, is سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC), which accounts for more than 80% of lung cancer. Surgery is still the most effective treatment, but it is only suitable for a small number of patients with non-localized metastases in NSCLC, and many patients will still relapse after surgery. In recent years, the role of epidermal growth factor receptor (EGFR) in the tumorigenesis of lung cancer and targeted therapy for EGFR are gradually being clinically recognized. Clinically reasonable screening of EGFR targeted therapy targets and determination of test results play an extremely important role in treatment The important role becomes the key to treatment. At the same time, KRAS and BRAF mutations and ALK gene rearrangement and the role of PD-L1 gene in lung cancer targeted therapy have also been gradually recognized clinically.

اِففر

گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) و اعضای خانواده آن با تنظیم تکثیر سلولی، آپوپتوز، مهاجرت و رگزایی تومور نقش سرطان زایی مهمی را ایفا می کنند. تغییرات در مولکول های سیگنال دهی EGFR شامل بروز و توسعه تومورهای بدخیم مختلف است. اگرچه مکانیسمی که جهش های EGFR باعث ایجاد سرطان می شود به طور کامل شناخته نشده است، واضح است که جهش های EGFR می توانند فعالیت پروتئین تیروزین کیناز را افزایش دهند.

در ایالات متحده و آسیا، حدود 10٪ و 35٪ از بیماران مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک دارای جهش EGFR هستند. این جهش ها بیشتر در اگزون های 18-21 رخ می دهند که حدود 90 درصد جهش ها حذف یا اگزون 19 هستند. جهش نقطه ای Son 21 L858R. این جهش ها فعالیت EGFR کیناز را افزایش می دهند که منجر به فعال شدن مسیرهای سیگنال دهی پایین دست می شود. در بیشتر موارد، جهش های EGFR اغلب با انواع دیگری از جهش ها یا بازآرایی ها، مانند جهش های KRAS و بازآرایی های ALK همراه است.

در حال حاضر، داروهای هدفمند مولکولی توسعه یافته برای EGFR عمدتا به دو دسته تقسیم می شوند: 1. مهارکننده های مولکولی تیروزین کیناز (TKI)، مانند جفیتینیب و ارلوتینیب، و ایکوتینیب که به طور مستقل در چین توسعه یافته اند، این سه می توانند فعالیت تیروزین کیناز را مهار کنند. در حوزه داخل سلولی EGFR. 2. داروهای آنتی بادی مونوکلونال (mAb)، مانند cetuximab و panitumumab، که هر دو به حوزه خارج سلولی EGFR متصل می شوند، مسدود کردن آن به فعال شدن لیگاند EGFR بستگی دارد. داروهای فوق به ترتیب مسیرهای سیگنال دهی درون سلولی با واسطه EGFR را از طریق مسیرهای درون سلولی و خارج سلولی مسدود می کنند، در نتیجه رشد و مهاجرت سلول های تومور را مهار می کنند، آپوپتوز سلول تومور را ارتقا می دهند و حساسیت شیمی درمانی را افزایش می دهند.

کراس

RAS is a common oncogene in human tumors. The genes associated with human tumors in the RAS gene family are composed of K-ras, H-ras and N-ras. Among them, K-ras (v-Ki-ras2 murine Kirsten تومور بدخیم نسج همبند virus oncogene The highest mutation rate of homologues is 17-25%; at the same time, the K-ras gene is also the oncogenic gene with the highest mutation frequency in all tumors, and about 10-20% of tumors are related to the abnormal activation of K-ras. Can control the path of cell growth; when abnormal, it causes the cell to continue to grow and prevent apoptosis, which in turn leads to cancer.

پروتئین K-ras نیز یک تنظیم کننده کلیدی در پایین دست مسیر سیگنالینگ EGFR است. پس از جهش ژن K-ras، همیشه در حالت فعال است، بنابراین تحت تأثیر سیگنال بالادستی EGFR قرار نمی گیرد. در این حالت، درمان با داروهای هدفمند EGFR نامعتبر است. رایج ترین راه جهش های سرطان زا در ژن K-ras، جهش های نقطه ای در کدون های 12، 13 و 61 در انتهای N است و جهش های کدون 12 شایع ترین آنهاست.

برادر

BRAF (توکسین فیلتر سارکوم موش (v-raf) همولوگ سرطان زا B1) یک مکان ژنی است.
پایین دست KRAS در مسیر سیگنال دهی EGFR قرار می گیرد و پروتئین کیناز سرین / ترئونین را در مسیر MAPK کد می کند. این آنزیم سیگنال را از RAS به MEK1/2 انتقال می دهد و بنابراین در تنظیم رویدادهای بیولوژیکی مختلف در سلول شرکت می کند.

گروه های تحقیقاتی در داخل و خارج از کشور گزارش داده اند که BRAF نسبت های متفاوتی از جهش در سرطان ریه دارد. این جهش‌ها عمدتاً در ناحیه فعال‌سازی اگزون 15 رخ داده‌اند و حدود 92 درصد از آنها در نوکلئوتید 1799 (جهش T به A) واقع شده‌اند که منجر به جایگزینی اسید گلوتامیک (V600E) به جای والین کدگذاری شده است. این جهش می تواند باعث ایجاد مقاومت در بیماران به داروهای آنتی بادی مانند کتوکسیماب شود.

Verofinil is a non-receptor tyrosine kinase inhibitor that selectively inhibits the BRAF protein located at the entrance of the MAPK / ERK pathway. Approved for the treatment of malignant ملانوم, it is the first approved tyrosine kinase inhibitor for tumors carrying the BRAF (V600E mutation) gene. Clinical trials have shown that the drug has an effective rate of 42.9% for patients with this melanoma, but is basically ineffective for those who have not been mutated.

ALK

The ALK (anaplastic لنفوم kinase) gene encodes a receptor tyrosine kinase and belongs to the insulin receptor superfamily. ALK proteins play an important role in brain development and can affect the nervous system of specific neurons. FDA approves ZYKADIA for patients with metastatic non-small cell lung cancer who have ALK positive progression or cannot use crizotinib, and crizotinib (XALKORI) is approved by the FDA for ALK positive non-small cell lung cancer patient. Rearranged ALK accounts for 5% of the incidence of NSCLC. In 2010, the New England Journal of Medicine reported that 82 of 1001 lung cancers were ALK-positive medications, with an effective rate of 60.8%. 347 patients with ALK positive (including platinum-based chemotherapy failure) randomized to receive crizotinib and chemotherapy significantly improved the proportion of tumor control.

کارآزمایی‌های بالینی نشان داده‌اند که پس از استفاده از ceritinib در 180 بیمار مبتلا به سرطان ریه سلول‌های غیرکوچک ترکیب شده با ALK، 60 درصد از بیماران واکنش‌های دارویی مؤثری داشتند که از این تعداد 121 بیمار که قبلاً کریزوتینیب دریافت کرده بودند، نرخ پاسخ 55.4 درصد، 59 درصد را داشتند. بیمارانی که هیچ درمانی دریافت نکرده اند، نرخ پاسخ 69.5 درصدی دارند. ژن PD-L1 PDCD1 (مرگ سلولی پیشگام شده 1، PD1) یک گلیکوپروتئین گذرنده غشایی از خانواده ایمونوگلوبولین نوع I را کد می کند که با لیگاندهای آن PD-L1، PD مرتبط است. سیگنال تنظیمی پاسخ ایمنی، و القای آپوپتوز سلول های T ضد تومور. PD2 همچنین می تواند با تنظیم ژن Bcl-1، سلول های T اختصاصی آنتی ژن را در غدد لنفاوی کنترل کند. انباشت. نقش تنظیمی خاصی در تومورزایی، عفونت های ویروسی و بیماری های خودایمنی دارد. PD2 و لیگاند آن PD-L1 متعلق به مولکول تحریک کننده خانواده B1 هستند. این مولکول دارای نمایه بیان بافتی وسیع و بیان بالایی در برخی از خطوط سلولی تومور است. بسیاری از مطالعات نشان داده اند که با مکانیسم فرار ایمنی تومورها مرتبط است. مسیر سیگنالینگ با واسطه PD7 و لیگاند آن PD-L1 در حال تبدیل شدن به یکی از روش های درمان بیماری بالینی از طریق مداخله ایمونولوژیک است.

PD-L1

Protein molecules are hardly expressed in normal tissues, but they are ubiquitous on the surface of human lung cancer, سرطان تخمدان, colon cancer, renal cancer and melanoma. Studies have speculated that it can make tumor cells have the magical ability to escape immune response. . By inhibiting PD1 or PD-L1 to activate the anti-tumor activity of T cells and maintain its ability to detect and attack cancer cells, it can provide new ideas for cancer treatment. More than 200 patients with different types of tumors were enrolled in two different clinical trials. The largest cohort samples included melanoma and non-small cell lung cancer (NSCLC) patients. Both trials reported surprisingly long-lasting response rates (6–17% in the anti-PDL1 group and 18–28% in the anti-PD1 group), especially for melanoma patients (17% and 28% in both groups) , And the incidence of drug-related adverse events is also low (9% and 14% for grade 3 and 4 drug-related adverse events, respectively). More importantly, in the anti-PD1 group, the response rate of tumor patients with positive PD-L1 expression was 36%. It is worth noting that the trial purpose and sustained response rate of NSCLC patients also meet the trial requirements, and such patients are known for their resistance to ایمن درمانی. این تا حد زیادی موفق ترین استراتژی ایمونوتراپی در بین انواع تومورها با نرخ پاسخ تومور پایدار 10-15٪ است.

As the concept of precision medicine continues to advance, the clinic has begun to use mutations to distinguish tumors rather than tissue sources. For example, if a gene mutation related to سرطان پستان targeted medication is found in lung cancer, then this breast cancer medication may be used in the treatment of lung cancer; the National Cancer Institute (NCI) has initiated related clinical research (NCI-MATCH) . I believe that in the near future, this concept will be fully practiced in the clinic.

پیشگیری از سرطان ریه

برای پیشگیری علمی از سرطان ریه، علاوه بر امتناع از استعمال دخانیات فعال و غیرفعال، توجه و درمان فعال بیماری های مزمن ریوی، کاهش آلودگی هوای داخل و خارج خانه و حفظ تهویه پس از تهویه، باید هر ساله غربالگری های پزشکی منظم انجام شود. محبوبیت این ماده نقش مهمی در تشخیص زودهنگام سرطان ریه داشته است. برای افراد عادی، درک پیشینه ژنتیکی و خودآگاهی، تضمینی برای زندگی سالم خواهد بود.