ایمونوتراپی و درمان سرطان
در سال های اخیر، محبوبیت ایمونوتراپی در زمینه سرطان شناسی همچنان در حال افزایش است. Lancet Oncol نتایج اولیه مطالعه Keynote-012 را در ارزیابی اثربخشی مهارکننده PD-L1 pembrolizumab در بیماران مبتلا به سرطان پیشرفته معده در 3 می منتشر کرد که توجه بسیاری را به خود جلب کرد. پروفسور Elizabeth C Smyth از بیمارستان سلطنتی Marsden در انگلستان این مطالعه را تفسیر کرد که می تواند افکار و الهاماتی را برای ما به ارمغان آورد.
پیش آگهی سرطان معده پیشرفته ضعیف است و کمتر از 10-15٪ بیماران متاستاتیک می توانند بیش از 2 سال زنده بمانند. تراستوزوماب و رامولوزوماب برای درمان خط دوم بیماران سرطانی معده HER2 مثبت می توانند بقای کلی را کمی بهبود بخشند. از آنجا که نمونه های زیادی از شکست داروهای درمانی در زمینه سرطان معده وجود دارد ، به نظر می رسد که این داروها موفقیت چندانی کسب نکرده اند. در این وضعیت به چالش کشیدن درمان پیشرفته سرطان معده ، مطالعه Keynote-012 که توسط پروفسور کی مورو و همکارانش انجام شد ، در ابتدا نتایج مثبتی را نشان داد ، نشان می دهد که مهارکننده های PD-L1 دارای ارزش درمانی بالقوه در سرطان پیشرفته معده هستند.
نتایج مطالعه Keynote-012 شگفت آور است
در مطالعه Keynote-012 ، بیماران PD-L1 مثبت با سرطان پیشرفته معده ، آنتی بادی ضد PD-1 pembrolizumab را تا پیشرفت بیماری یا عوارض جانبی غیر قابل تحمل دریافت کردند. این مطالعه در مجموع 162 بیمار مبتلا به سرطان معده پیشرفته را غربالگری کرد که 65 نفر (40٪) از نظر بیان PD-L1 مثبت بودند و در نهایت 39 (24٪) بیمار در این مطالعه چندمرکز فاز 1B بین المللی ثبت نام کردند. به طرز جالب توجهی ، از 17 بیمار 32 نفر (53٪) رگرسیون تومور را تجربه کردند. 8 نفر از 36 بیمار (22٪) با کارآیی قابل ارزیابی ، بهبودی نسبی را تأیید کرده اند. این میزان بهبودی با نتایج آزمایشات ایمونوتراپی در سایر سرطان ها ، با زمان پاسخ متوسط 40 هفته مطابقت دارد و 4 نفر از 36 بیمار (11٪) با بهبودی بیماری ، از زمان گزارش پیشرفت بیماری نشان ندادند. همانطور که انتظار می رفت ، 9 بیمار (23٪) عوارض جانبی مربوط به ایمنی را تجربه کردند. هیچ بیماری به دلیل عوارض جانبی مرتبط با ایمنی ، درمان را قطع نکرد. در مقایسه با 11٪ تا 30٪ بیماران در آزمایش شیمی درمانی خط دوم ، نتایج بسیار شگفت آور بود. با توجه به این واقعیت که نتایج بقا در آزمایشات بالینی بین المللی اخیر مربوط به سرطان معده تحت تأثیر اختلافات منطقه ای است ، کی مورو و همکارانش همچنین ثابت کردند که بقای بیماران آسیایی و غیرآسیایی در آزمایش Keynote-012 مشابه است.
آیا بیان PD-L1 می تواند اثر ایمنی درمانی را پیش بینی کند؟
غربالگری آزمون Keynote-012 از روش ایمونوهیستوشیمی برای تشخیص بیان PD-L1 استفاده می کند. بیمارانی که دارای سلولهای توموری ، سلولهای ایمنی یا این دو توده سلولی هستند باید حداقل 1٪ PD-L1 را بیان کنند تا واجد شرایط آزمایش باشند. سپس نویسنده با استفاده از روش های مختلف وضعیت PD-L1 را دوباره ارزیابی کرد. نتایج سنجش دوم نشان می دهد که بیان PD-L1 در سلولهای ایمنی و نه سلولهای توموری ، با اثربخشی پمبرولیزوماب در سرطان معده ارتباط دارد. در مرحله دوم ، 8 مورد از 35 نمونه بیوپسی که می توانند ارزیابی شوند ، نتیجه منفی PD-L1 داشتند. این نتایج پیچیدگی تجزیه و تحلیل PD-L1 را به طور کلی ، به ویژه ارزیابی نشانگرهای زیستی برای سرطان معده نشان می دهد. این انحراف ممکن است به دلیل تغییرات دینامیکی بیان PD-L1 پس از درمان ، تفاوت در روش های ارزیابی و ناهمگنی سرطان معده باشد. بنابراین ، مشخص نیست که آیا در آزمایشات بالینی گذشته بدون غربالگری نشانگر زیستی ، برخی از بیماران مبتلا به بیماران منفی PD-L1 که تحت درمان دارویی ضد PD1 برای بهبود بیماری قرار گرفته اند ، با ناهمگنی بیان نشانگر زیستی در ارتباط بوده اند یا اینکه آیا رابطه واقعی وجود دارد بین نشانگرهای زیستی و اثربخشی. تحقیقات بیشتر مورد نیاز است
بهترین روش برای ارزیابی بیان PD-L1 و اینکه آیا این یک نشانگر زیست پیش بینی درست و موثر در ایمونوتراپی سرطان معده است. نویسندگان همچنین نتایج اولیه بیان ژن اینترفرون گاما را به عنوان نشانگر زیستی برای پیش بینی مستقل ضایعات بافت اولیه گزارش می کنند. اگر این نتیجه تأیید شود ، ممکن است به شما کمک کند تا از برخی مشکلات مرتبط با ایمونوهیستوشیمی در آینده جلوگیری کنید.
مسائلی که نیاز به تفکر بیشتر دارند
البته ، یک آزمایش نمونه کوچک مانند Keynote-012 به طور حتم دارای برخی مشکلات است. اول ، مشخص نیست که آیا بین شیمی درمانی دریافت شده در گذشته و اثر پمبرولیزوماب فعل و انفعالی وجود دارد یا خیر. اگرچه برخی از بیماران پاسخ دهنده فقط قبل از پمبرولیزوماب شیمی درمانی خط اول یا کمتری دریافت کرده اند ، اما بیشتر (63٪) بیماران پاسخ دهنده از درمان ضد تومور خط دوم یا بیشتر استفاده کرده اند. علاوه بر این ، Keynote-012 نمونه کوچکی از آزمایشات بالینی اولیه است و نمی تواند در بیشتر بیماران مبتلا به سرطان معده پیشرفته با بقای کوتاه گنجانده شود ، که ممکن است نرخ پاسخ نسبتاً آهسته و دروغ های گاه به گاه مربوط به ایمنی درمانی را ایجاد کند.
نتایج پیشرفت به سختی قانع کننده است. چندین آزمایش بالینی در حال انجام تلاش برای تعیین زمان بهینه ایمنی درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان معده. دوم ، اگرچه از نظر تئوری ، بیماران مبتلا به سرطان معده با میکروزوم ناپایدار باید برای ایمن درمانی مناسب تر باشند ، و
در آزمایش Keynote-012 ، فقط نیمی از بیماران با بی ثباتی ریزماهواره تحت درمان با پمبرولیزوماب پاسخ دادند. این زیرگروه سرطان معده 22٪ از کل بیماران سرطانی معده را تشکیل می دهد و شایسته مطالعه بیشتر است. سرانجام ، پارامترهایی که نتایج مثبت این آزمایش بالینی ایمنی درمانی سرطان معده را ارزیابی می کنند نیز باید به دقت مورد بررسی قرار گیرند. نسبت بیمارانی که در کارآزمایی Keynote-012 بهبود بیماری را تجربه کرده اند کمتر از آزمایش RAINBOW با پاکلیتاکسل و رامولیزوماب ترکیبی است. در واقع ، آزمون Keynote-012 از یک تعریف کاملاً آماری منفی است. بیمارانی که به درمان پاسخ دادند ، در بقای بدون پیشرفت و بقای کلی پیشرفت قابل توجهی نشان ندادند. در آینده ، آزمایشات بالینی مداوم نیز باید به این موارد توجه کنند.
آزمایشات بالینی مربوط به درمان های ضد CTLA-4 و anti-PD-1 در ملانوم بسیار موفقیت آمیز بوده است. در مقایسه ، به نظر می رسد نتایج آزمایش Keynote-012 کمی خوش بینانه باشد. با این حال ، میزان مرگ و میر سالانه سرطان معده در سراسر جهان سه برابر ملانوم بدخیم است ، بنابراین نتایج این مطالعه هنوز بسیار مهم است. برای اکثر بیماران سرطانی معده که فاقد درمان های م effectiveثر هستند ، یافته های فعلی اولین قدم هیجان انگیز برای دستیابی به بهبودی طولانی مدت این بیماری است. در سال های اخیر ، محبوبیت ایمونوتراپی در زمینه انکولوژی همچنان در حال افزایش است. نتایج اولیه مطالعه Keynote-012 ارزیابی اثر مهارکننده PD-L1 pembrolizumab در بیماران مبتلا به سرطان معده پیشرفته در تاریخ 3 مه ، که توجه بسیاری را به خود جلب کرد. استاد الیزابت سی اسمیت از بیمارستان رویال مارسدن انگلیس مطالعه را تفسیر کرد ، که می تواند برخی از افکار و الهامات را برای ما به ارمغان آورد.
پیش آگهی سرطان معده پیشرفته ضعیف است و کمتر از 10-15٪ بیماران متاستاتیک می توانند بیش از 2 سال زنده بمانند. تراستوزوماب و رامولوزوماب برای درمان خط دوم بیماران سرطانی معده HER2 مثبت می توانند بقای کلی را کمی بهبود بخشند. از آنجا که نمونه های زیادی از شکست داروهای درمانی در زمینه سرطان معده وجود دارد ، به نظر می رسد که این داروها موفقیت چندانی کسب نکرده اند. در این وضعیت به چالش کشیدن درمان پیشرفته سرطان معده ، مطالعه Keynote-012 که توسط پروفسور کی مورو و همکارانش انجام شد ، در ابتدا نتایج مثبتی را نشان داد ، نشان می دهد که مهارکننده های PD-L1 دارای ارزش درمانی بالقوه در سرطان پیشرفته معده هستند.
نتایج مطالعه Keynote-012 شگفت آور است
در مطالعه Keynote-012 ، بیماران PD-L1 مثبت با سرطان پیشرفته معده ، آنتی بادی ضد PD-1 pembrolizumab را تا پیشرفت بیماری یا عوارض جانبی غیر قابل تحمل دریافت کردند. این مطالعه در مجموع 162 بیمار مبتلا به سرطان معده پیشرفته را غربالگری کرد که 65 نفر (40٪) از نظر بیان PD-L1 مثبت بودند و در نهایت 39 (24٪) بیمار در این مطالعه چندمرکز فاز 1B بین المللی ثبت نام کردند. به طرز جالب توجهی ، از 17 بیمار 32 نفر (53٪) رگرسیون تومور را تجربه کردند. 8 نفر از 36 بیمار (22٪) با کارآیی قابل ارزیابی ، بهبودی نسبی را تأیید کرده اند. این میزان بهبودی با نتایج آزمایشات ایمونوتراپی در سایر سرطان ها ، با زمان پاسخ متوسط 40 هفته مطابقت دارد و 4 نفر از 36 بیمار (11٪) با بهبودی بیماری ، از زمان گزارش پیشرفت بیماری نشان ندادند. همانطور که انتظار می رفت ، 9 بیمار (23٪) عوارض جانبی مربوط به ایمنی را تجربه کردند. هیچ بیماری به دلیل عوارض جانبی مرتبط با ایمنی ، درمان را قطع نکرد. در مقایسه با 11٪ تا 30٪ بیماران در آزمایش شیمی درمانی خط دوم ، نتایج بسیار شگفت آور بود. با توجه به این واقعیت که نتایج بقا در آزمایشات بالینی بین المللی اخیر مربوط به سرطان معده تحت تأثیر اختلافات منطقه ای است ، کی مورو و همکارانش همچنین ثابت کردند که بقای بیماران آسیایی و غیرآسیایی در آزمایش Keynote-012 مشابه است.
آیا بیان PD-L1 می تواند اثر ایمنی درمانی را پیش بینی کند؟
غربالگری آزمون Keynote-012 از روش ایمونوهیستوشیمی برای تشخیص بیان PD-L1 استفاده می کند. بیمارانی که دارای سلولهای توموری ، سلولهای ایمنی یا این دو توده سلولی هستند باید حداقل 1٪ PD-L1 را بیان کنند تا واجد شرایط آزمایش باشند. سپس نویسنده با استفاده از روش های مختلف وضعیت PD-L1 را دوباره ارزیابی کرد. نتایج سنجش دوم نشان می دهد که بیان PD-L1 در سلولهای ایمنی و نه سلولهای توموری ، با اثربخشی پمبرولیزوماب در سرطان معده ارتباط دارد. در مرحله دوم ، 8 مورد از 35 نمونه بیوپسی که می توانند ارزیابی شوند ، نتیجه منفی PD-L1 داشتند. این نتایج پیچیدگی تجزیه و تحلیل PD-L1 را به طور کلی ، به ویژه ارزیابی نشانگرهای زیستی برای سرطان معده نشان می دهد. این انحراف ممکن است به دلیل تغییرات دینامیکی بیان PD-L1 پس از درمان ، تفاوت در روش های ارزیابی و ناهمگنی سرطان معده باشد. بنابراین ، مشخص نیست که آیا در آزمایشات بالینی گذشته بدون غربالگری نشانگر زیستی ، برخی از بیماران مبتلا به بیماران منفی PD-L1 که تحت درمان دارویی ضد PD1 برای بهبود بیماری قرار گرفته اند ، با ناهمگنی بیان نشانگر زیستی در ارتباط بوده اند یا اینکه آیا رابطه واقعی وجود دارد بین نشانگرهای زیستی و اثربخشی. تحقیقات بیشتر مورد نیاز است
بهترین روش برای ارزیابی بیان PD-L1 و اینکه آیا این یک نشانگر زیست پیش بینی درست و موثر در ایمونوتراپی سرطان معده است. نویسندگان همچنین نتایج اولیه بیان ژن اینترفرون گاما را به عنوان نشانگر زیستی برای پیش بینی مستقل ضایعات بافت اولیه گزارش می کنند. اگر این نتیجه تأیید شود ، ممکن است به شما کمک کند تا از برخی مشکلات مرتبط با ایمونوهیستوشیمی در آینده جلوگیری کنید.
مسائلی که نیاز به تفکر بیشتر دارند
البته ، یک آزمایش نمونه کوچک مانند Keynote-012 به طور حتم دارای برخی مشکلات است. اول ، مشخص نیست که آیا بین شیمی درمانی دریافت شده در گذشته و اثر پمبرولیزوماب فعل و انفعالی وجود دارد یا خیر. اگرچه برخی از بیماران پاسخ دهنده فقط قبل از پمبرولیزوماب شیمی درمانی خط اول یا کمتری دریافت کرده اند ، اما بیشتر (63٪) بیماران پاسخ دهنده از درمان ضد تومور خط دوم یا بیشتر استفاده کرده اند. علاوه بر این ، Keynote-012 نمونه کوچکی از آزمایشات بالینی اولیه است و نمی تواند در بیشتر بیماران مبتلا به سرطان معده پیشرفته با بقای کوتاه گنجانده شود ، که ممکن است نرخ پاسخ نسبتاً آهسته و دروغ های گاه به گاه مربوط به ایمنی درمانی را ایجاد کند.
نتایج پیشرفت به سختی قانع کننده است. چندین آزمایش بالینی در حال انجام تلاش برای تعیین زمان بهینه ایمنی درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان معده. دوم ، اگرچه از نظر تئوری ، بیماران مبتلا به سرطان معده با میکروزوم ناپایدار باید برای ایمن درمانی مناسب تر باشند ، و
در آزمایش Keynote-012 ، فقط نیمی از بیماران با بی ثباتی ریزماهواره تحت درمان با پمبرولیزوماب پاسخ دادند. این زیرگروه سرطان معده 22٪ از کل بیماران سرطانی معده را تشکیل می دهد و شایسته مطالعه بیشتر است. سرانجام ، پارامترهایی که نتایج مثبت این آزمایش بالینی ایمنی درمانی سرطان معده را ارزیابی می کنند نیز باید به دقت مورد بررسی قرار گیرند. نسبت بیمارانی که در کارآزمایی Keynote-012 بهبود بیماری را تجربه کرده اند کمتر از آزمایش RAINBOW با پاکلیتاکسل و رامولیزوماب ترکیبی است. در واقع ، آزمون Keynote-012 از یک تعریف کاملاً آماری منفی است. بیمارانی که به درمان پاسخ دادند ، در بقای بدون پیشرفت و بقای کلی پیشرفت قابل توجهی نشان ندادند. در آینده ، آزمایشات بالینی مداوم نیز باید به این موارد توجه کنند.
آزمایشات بالینی مربوط به درمان های ضد CTLA-4 و anti-PD-1 در ملانوم بسیار موفقیت آمیز بوده است. در مقایسه ، به نظر می رسد نتایج آزمایش Keynote-012 کمی خوش بینانه باشد. با این حال ، میزان مرگ و میر سالانه سرطان معده در سراسر جهان سه برابر ملانوم بدخیم است ، بنابراین نتایج این مطالعه هنوز بسیار مهم است. برای اکثر بیماران مبتلا به سرطان معده که فاقد درمان های مثر هستند ، یافته های فعلی اولین قدم هیجان انگیز برای دستیابی به بهبودی طولانی مدت بیماری است.
