چگونه داروهای ایمونوتراپی را برای سرطان روده بزرگ انتخاب کنیم؟

ایمونوتراپی از داروهایی استفاده می کند که به سیستم ایمنی بدن کمک می کند تا سلول های سرطانی را بهتر تشخیص دهد و از بین ببرد. ایمونوتراپی می تواند برای درمان بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال پیشرفته استفاده شود.

بازدارنده ایست ایمنی

قسمت مهمی از سیستم ایمنی بدن توانایی محافظت از خود در برابر حمله به سلولهای طبیعی بدن است. برای این منظور ، از پروتئین های "ایست بازرسی" بر روی سلول های ایمنی استفاده می شود ، که مانند سوئیچ هایی عمل می کنند که برای روشن کردن پاسخ ایمنی باید روشن یا خاموش شوند.

سلول های سرطانی گاهی از این ایست های بازرسی برای جلوگیری از حمله سیستم ایمنی به آنها استفاده می کنند. با این حال ، داروهای هدف این ایست های بازرسی چشم انداز خوبی به عنوان روش های درمان سرطان دارند.

از داروهایی به نام بازدارنده های ایست بازرسی می توان در افرادی استفاده کرد که سلولهای سرطانی روده بزرگ آنها از نظر تغییرات ژنتیکی خاص مثبت بوده است ، مانند سطح بالایی از بی ثباتی ریزماهواره (MSI-H) ، یا یکی از انواع ترمیم عدم تطابق (MMR)

این داروها در افرادی که سرطان آنها پس از شیمی درمانی همچنان در حال رشد است استفاده می شود. همچنین ممکن است برای درمان افرادی که سرطان آنها با جراحی قابل برداشتن نیست، پس از درمان عود می کند (عود) یا به سایر قسمت های بدن گسترش یافته است (متاستاز) استفاده می شود.

تایید کرد ایمن درمانی داروهای

مهارکننده PD-1 تایید شده است

پمبرولیزوماب (Pembrolizumab، Keytruda) و nivolumab (Nivolumab، Opdivo) داروهایی هستند که PD-1 را هدف قرار می‌دهند، پروتئینی روی سلول‌های سیستم ایمنی به نام سلول‌های T که معمولاً به جلوگیری از حمله این سلول‌ها به سایر سلول‌های بدن کمک می‌کند. با مسدود کردن PD-1، این داروها می توانند پاسخ ایمنی به سلول های سرطانی را تقویت کنند.

On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid تومور patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.

در تاریخ 2 آگوست 2017 ، اداره غذا و داروی آمریکا (FDA) nivolumab (Navumab، Opdivo) را برای درمان فلورووراسیل ، اگزالی پلاتین و irinotecan تصویب کرد. ریزماهواره با درمان بسیار ناپایدار (MSI -H) سرطان روده بزرگ متاستاتیک در بزرگسالان یا کودکان (≥12 سال) یا نقص ترمیم عدم تطابق (dMMR).

مهار کننده CTLA-4 تأیید شده است

Ipilimumab (Yervoy) داروی دیگری است که می تواند پاسخ ایمنی را افزایش دهد. به تنهایی قابل استفاده نیست. لازم است با nivolumab ترکیب شود ، که CTLA-4 را که پروتئین دیگر سلولهای T است ، مسدود می کند.

مورد موفقیت آمیز mCRC MSI-High (MSI-High) استفاده مشترک از nivolumab و ipilimumab است که در مطالعه Phase II CheckMate142 مورد بررسی قرار گرفت. درمان ترکیبی ORR (میزان پاسخ عینی) 49٪ را نشان داد و از 5 بیمار 119 نفر CR (پاسخ کامل) و 53 PR (پاسخ جزئی) داشتند. بیشتر بیماران (82 نفر =) قبلاً فلورواوراسیل ، اگزالی پلاتین و ایرینوتکان دریافت کرده بودند. در این بیماران ، ORR 46٪ ، 3 CR و 35 PR بود.

طبق داده های CheckMate-142 ، FDA ترکیبی (Nivolumab + Ipilimumab) را برای درمان بیماران بزرگسال و کودکان 12 سال و بالاتر ، از جمله بیماران mCRC با MSI-H یا نقص ترمیم عدم تطابق (dMMR) تأیید کرد ، این بیماران پیشرفت کردند پس از درمان با فلوروراسیل ، اگزالی پلاتین و ایرینوتکان.

تفسیر کاربرد MSI / dMMR در درمان روده بزرگ

MSI به از دست دادن ژن های ترمیم ناهماهنگ ناشی از متیلاسیون DNA یا جهش های ژنی ، و در نتیجه تغییر در توالی های تکرار ریزماهواره اشاره دارد. این مطالعه نشان داد که MSI-H یک نشانگر مهم برای تومورهای مناسب برای ایمنی درمانی است.

MSI ناپایداری ریزماهواره است ، MMR (عدم تطابق ترمیم) به عملکرد ترمیم عدم تطابق ژن اشاره دارد. ژن ترمیم عدم تطابق انسان (ژن MMR) می تواند پروتئین ترمیم عدم تطابق مربوطه را پس از رونویسی و ترجمه بیان کند. اگر از دست دادن بیان هر پروتئین MMR باعث نقص در عملکرد ترمیم عدم تطابق سلول شود ، عدم تطابق پایه در فرآیند تکثیر DNA از دست دادن عملکرد ترمیم منجر به تجمع می شود ، که منجر به بروز بی ثباتی ریزماهواره (MSI) می شود. حدود 15٪ از سرطان های روده بزرگ توسط مسیر MSI ایجاد می شوند.

PCR می‌تواند برای تشخیص طول مکان‌های ریزماهواره (ریزماهواره‌ها تکرارهای پشت سر هم از توالی‌های DNA کوتاه در ژنوم یوکاریوت‌ها) در DNA سلول تومور استفاده شود و سپس با DNA سلول طبیعی مربوطه مقایسه شود. با رواج و کاربرد NGS (Second Generation Sequencing)، علاوه بر ایمونوهیستوشیمی سنتی و تشخیص PCR، وضعیت ریزماهواره را نیز می توان بر روی پلت فرم NGS تشخیص داد. برای درک مؤسسات معتبر آزمایش ژنتیک NGS در داخل و خارج از کشور، لطفاً با شماره 400-626-9916 مشورت کنید.

علاوه بر این ، از نمونه های تومور (شامل نمونه های جراحی و نمونه های پنچری) نیز می توان برای تشخیص ایمونوهیستوشیمیایی چهار ژن تطبیق ناپذیر ، از جمله: MLH1 ، MSH2 ، MSH6 و PMS2 استفاده کرد. تا زمانی که هیچ یک از این چهار پروتئین از بین نرود ، تومور متعلق به dMMR است که نقص عملکرد ترمیم عدم تطابق است. اگر هر چهار پروتئین مثبت بیان شده و تومور pMMR باشد ، عملکرد ترمیم عدم تطابق کامل است.

آزمایش ژنتیکی تجزیه و تحلیل گزارش MSI

تصویر زیر یک بیمار از شبکه جهانی آنکولوژیست را نشان می دهد که پس از آزمایش MSI توسط یک شرکت آزمایش ژنتیک داخلی (400-626-9916) ، MSI-H پیدا شده است. این بیمار بسیار خوش شانس و مناسب برای ایمونوتراپی است.

بیمار دیگری در شبکه جهانی انکولوژیست توسط ژن Keruis آمریکا (400-626-9916) مورد آزمایش مثبت قرار گرفت و هر چهار پروتئین مثبت بودند (مثبت) ، این بدان معناست که بیمار pMMR بود و برای ایمونوتراپی تأیید شده بالا مناسب نبود .

تفسیر نتایج آزمایش نهایی را می توان به MSS (ثبات ریزماهواره) ، MSI-L (ناپایداری کم ریز ماهواره) و MSI-H (ناپایداری زیاد ریز ماهواره) تقسیم کرد. به طور کلی ، dMMR معادل MSI-H و pMMR معادل MSS و MSI-L است.

اقدامات احتیاطی برای استفاده از مهارکننده های PD-1

• این داروها به صورت تزریق داخل وریدی (IV) هر 2 یا 3 هفته تجویز می شود.
• عوارض جانبی این داروها شامل خستگی ، سرفه ، حالت تهوع ، خارش ، بثورات پوستی ، از دست دادن اشتها ، یبوست ، درد مفاصل و اسهال است.
• عوارض جانبی جدی دیگر به ندرت اتفاق می افتد. گاهی اوقات ، سیستم ایمنی بدن می تواند به قسمت های دیگر حمله کند ، احتمالاً باعث ایجاد مشکلات جدی یا تهدید کننده زندگی در ریه ها ، روده ها ، کبد ، غدد تولید کننده هورمون ، کلیه ها یا سایر اندام ها شود.
• در حین تزریق ، لازم است وضعیت جسمی بیمار در زمان واقعی کنترل شود.

موارد احتیاط داروی Ipilimumab

• این دارو همراه با nivolumab (Opdivo) برای درمان سرطان روده بزرگ استفاده می شود ، اما نمی توان به تنهایی از آن استفاده کرد. این دارو با تزریق داخل وریدی (IV) تجویز می شود ، معمولاً هر 3 هفته برای 4 دوره درمان.
• شایعترین عوارض جانبی این دارو شامل خستگی ، اسهال ، بثورات پوستی و خارش است.
• هنگام استفاده از این دارو ، به نظر می رسد عوارض جانبی جدی بیشتر از استفاده از مهار کننده های PD-1 باشد. مانند داروهای مهار کننده PD-1 ، این دارو می تواند باعث حمله سیستم ایمنی به سایر قسمت های بدن شود که می تواند باعث مشکلات جدی در روده ، کبد ، غدد تولید کننده هورمون ، اعصاب ، پوست ، چشم یا سایر اندام ها شود. در بعضی از افراد ، این عوارض جانبی می تواند زندگی را تهدید کند.
• در حین تزریق ، لازم است وضعیت جسمی بیمار در زمان واقعی کنترل شود.

چگونه می توان داروهای ایمونوتراپی را در سرطان روده بزرگ انتخاب کرد؟

دکتر Chiorean ، متخصص آمریکایی سرطان روده بزرگ گفت: "Pembrolizumab یا nivolumab بیشتر برای بیماران مبتلا به MSI-H ترجیح داده می شود. نیولوماب همراه با ipilimumab (مهار کننده CTLA-4) به ندرت استفاده می شود. من فکر می کنم تفاوت من
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”

Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.

If patients and their families have difficulty in choosing an  immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist  Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.