داروی هدف قرار دادن تومور استروما دستگاه گوارش Avapritinib

داروی هدف گیری تومور استرومایی دستگاه گوارش Avapritinib (Avapriny ، Ayvakit ، BLU-285) در 9 ژانویه ، 2020 توسط USFDA تأیید شده است. آلفا (PDGFRA) جهش اگزون 18 (از جمله جهش PDGFRA D842V) ، و بیماران خطی GIST غیر جراحی یا متاستاتیک چهار خطی. 

ORR تا 86٪ است ، Avapritinib امید جدیدی را برای بیماران مبتلا به تومورهای استرومایی دستگاه گوارش ایجاد می کند

در نوامبر 2019 ، نشست سالانه انجمن انکولوژی بافت پیوندی (CTOS) نتایج آزمایش بالینی فاز اول NAVIGATOR را در مورد آواپریتینیب در جهش های PDON 18 PDGFRA و بیمارانی که خط چهارم GIST دریافت می کنند اعلام کرد.

1. پیشینه تحقیق

از تاریخ 16 نوامبر 2018 ، در مجموع 121 بیمار از خط چهارم و بالاتر (به طور عمده جهش KIT) و 43 بیمار GIST با جهش PDGFRA اگزون 18 وارد مطالعه شدند. این آزمایش دوز اولیه آزمایش را به صورت "400 میلی گرم خوراکی یک بار در روز" بررسی کرد و بعداً به دلیل مسمومیت ، دوز توصیه شده را به "300 میلی گرم خوراکی یک بار در روز" کاهش داد. بیمار Avapritinib را تا پیشرفت بیماری یا مسمومیت غیرقابل قبول دریافت کرد.

2. داده های کارایی

برای بیماران مبتلا به جهش اگزون 18 PDGFRA، 3 مورد بهبودی کامل (OR) و 34 مورد بهبودی نسبی (PR) وجود داشت و نرخ پاسخ عینی (ORR) 86٪ بود. میانگین مدت زمان پاسخ (DOR) و بقای بدون پیشرفت متوسط ​​(PFS) به دست نیامد. از تاریخ قطع داده ها (متوسط ​​زمان پیگیری 10.9 ماه بود)، 78٪ از بیماران همچنان پاسخ دادند.

از 111 بیمار مبتلا به GIST با خط چهارم یا بالاتر ، 1 مورد بهبودی کامل ، 23 مورد بهبودی نسبی ، ORR 22٪ ، مدت پاسخ متوسط ​​10.2 ماه ، PFS متوسط ​​3.7 ماه و متوسط ​​پیگیری 10.8 بوده است. ماه

از نظر ایمنی ، بیشتر عوارض جانبی (AE) عمدتا درجه 1 ، 2 هستند و بیشترین موارد حالت تهوع ، خستگی ، کم خونی ، اسهال ، استفراغ و غیره است. درجه 3-4 مربوط به AE ≥ 2٪ ، کم خونی ، خستگی ، فسفمی کم ، هیپربیلی روبینمی ، نوتروپنی و اسهال است. 10٪ از بیماران به دلیل AE های مرتبط با درمان ، درمان خود را قطع کردند.

3. ارزش بالینی

Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in تومورهای استرومایی دستگاه گوارش (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.

قفل بدون کلید-PDGFRA اگزون 18 جهش یافته GIST

استرومای گوارشی تومور (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with تومورهای استرومایی دستگاه گوارش, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.

در حال حاضر، تا 85 درصد از تومورهای GIST دارای یکی از دو جهش ژنی PDGFRA و KIT هستند. این جهش ها منجر به تولید پروتئین های غیر طبیعی KIT و PDGFRA می شود که باعث ایجاد سرطان می شود. این دو پروتئین را معمولا می توان با ایماتینیب و داروهای مشابهی که فعالیت پروتئین را مسدود می کنند، خاموش کرد. اما جهش اگزون 18 PDGFRA بسیار خاص است، شکل پروتئین PDGFRA را تغییر می دهد و در نتیجه از اتصال دارو به آن جلوگیری می کند. برای جهش PDGFR [اگزون 18]، "کلید" قبلی برای این "قفل" مناسب نیست.

Avapritinib به طور انتخابی پروتئین های PDGFRA و KIT را متصل می کند. در مطالعات آزمایشگاهی ، این دارو می تواند به تمام پروتئین های جهش یافته PDGFRA متصل شود و فعالیت آنها را در سلول های سرطانی مهار کند.

در حال حاضر چهار دارو برای تومورهای استرومایی دستگاه گوارش تأیید شده اند: Avapritinib ، imatinib ، sunitinib و rifaginib. آواپریتینیب فقط در سلولها به آنزیمهای جهش یافته خاصی به نام کینازها (دایره های قرمز) متصل می شود ، در حالی که داروهای مشابه به کینازهای بیشتری متصل می شوند. تصویر: فناوری سیگنالینگ سلول.

پیشرفت تحقیق دیگر تومورهای استرومایی دستگاه گوارش

ریپرتینیب

ریپرتینیب یک مهارکننده کیناز نوع II است که می تواند به طور گسترده جهش حلقه فعال سازی در KIT و PDGFRA را مهار کند. این یک مهارکننده کیناز با عملکرد "کنترل سوئیچ" است که می تواند حلقه فعال سازی (یا فعال کردن "سوئیچ") را در ترکیب فعال فعال کند، به نوبه خود، همه جهش یافته های KIT و PDGFRA آزمایش شده را مهار می کند. اثربخشی ریپرتینیب در مدل‌های سرطان پیش بالینی و آزمایش‌های بالینی اولیه همچنین تأیید کرد که ریپرتینیب می‌تواند جهش جهانی KIT را در بیماران مبتلا به GIST مقاوم به دارو مهار کند.

داده های حاصل از مطالعه فاز III (INVICTUS) نشان داد که بیمارانی که Ripretinib را دریافت می کنند 85٪ با پیشرفت متوسط ​​یا مرگ تومور در مقایسه با دارونما ، با سیستم عامل متوسط ​​15.1 ماه و 6.6 ماه در گروه دارونما ، خطر ابتلا به تومور یا مرگ را دارند. درمان خط چهارم یا بالاتر با تاخیر GIST مزایای دوگانه PFS و سیستم عامل را به همراه دارد و Ripretinib تحمل بهتری را نشان می دهد.

لاروترکتنیب

اولین داروی هدفمند جهان که منابع تومور را برای درمان اولیه تشخیص نمی دهد - Vitrakvi ® (لاروترکتینیب ، از این پس لاروتینیب نامیده می شود) ، از زمان تصویب برای بازاریابی در نوامبر 2018 ، توسط جامعه جهانی تومور تایید شده است پزشکان و بیماران جدید آورده اند امیدها و انتخاب ها

The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and سرطان تیروئید, and can be used for both adults and children. NTRK gene fusion exists in 0.7% ~ 3.6% of digestive tract tumors.

بنابراین، اگر آزمایش ژنتیکی انجام دهید، ابتدا می توانید ببینید آیا جهش هایی وجود دارد که ممکن است معجزه ای برای بقا به همراه داشته باشد، می توانید با بخش پزشکی شبکه جهانی انکولوژیست تماس بگیرید تا گزارش را تفسیر کند.

من معتقدم که با ظهور داروهای هدفمند بیشتر و بیشتر، بیماران مبتلا به استرومای گوارشی
تومورها می توانند گزینه های درمانی بیشتر و مزایای بقای طولانی تری داشته باشند. همچنین امیدوارم هر چه زودتر این داروها در لیست چین قرار گیرد و به نفع بیماران بیشتر در بیمه درمانی قرار گیرد.