ایمونوتراپی سرطان کولون، ایمونوتراپی سرطان رکتوم، ایمونوتراپی سرطان کولورکتال و درمان سرطان کولورکتال PD-1 / PD-L1.
هفده سال پیش، تعداد داروهای موجود برای سرطان پیشرفته کولورکتال بسیار محدود بود. فقط چند داروی شیمی درمانی وجود داشت و تقریباً هیچ داروی هدفمندی وجود نداشت. با توسعه آزمایشات ژنومی و داروهای پیچیده سرطان، بیماران مبتلا به مرحله IV تشخیص داده شدند سرطان کولون گزینه های درمانی بیشتر و بیشتری دارند. برخی از بیماران می توانند به درمان بالینی دست یابند، در حالی که برخی دیگر می توانند هدفمندتر به دست آورند ایمن درمانی گزینه هایی از طریق آزمایش ژنتیکی که منجر به بقای طولانی تر می شود. در حال حاضر، زمان بقا پیشرفته است سرطان روده بزرگ از کمتر از یک سال به 3 سال افزایش یافته است و 20 درصد بیماران می توانند 5 سال یا بیشتر زنده بمانند.
در سال 2020 ، چه گزینه های درمانی جدیدی برای بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ وجود دارد؟ چه داروهای جدیدی به بازار می آیند ، گروه پزشکی جهانی انکولوژیست آخرین اطلاعات را برای مرجع شما جمع آوری کرده است.
استراتژی درمان دارویی جامع برای سرطان پیشرفته روده بزرگ
1. درمان خط اول
گزینه های درمانی سرطان کولورکتال پیشرفته شامل شیمی درمانی، هدفمند و ایمونوتراپی است. قبل از درمان، باید آزمایش ژنتیکی انجام شود، زیرا پزشک بر اساس محل ضایعه اصلی، جهش های ژنتیکی و شناسایی نشانگرهای زیستی، برنامه درمانی را انجام می دهد.
شیمی سرطان روده بزرگ معمولاً ترکیبی از چند دارویی را انتخاب می کند. پزشکان با توجه به وضعیت واقعی بیمار با یکدیگر ترکیب می شوند. طرح ترکیبی استاندارد اولیه که معمولاً مورد استفاده قرار می گیرد به شرح زیر است:
1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracil + oxaliplatin)
2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabine) + Oxaliplatin)
3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracil + ایرینوتکان)
4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracil + ایرینوتکان + اگزالی پلاتین)
این روش های درمانی معمولاً در ترکیب با Avastin® (bevacizumab) برای بهبود بقا ، به ویژه برای درمان سرطان روده بزرگ استفاده می شود.
در مورد آنها ، ما همچنین باید به همه یادآوری کنیم که برنامه درمان و پیش آگهی تومورهای سرطان روده بزرگ در سمت چپ (روده بزرگ ، روده بزرگ ، روده بزرگ) و سمت راست (روده بزرگ ، روده عرضی ، سکوم) کاملاً متفاوت است ، و نباید گیج شود. پس از تشخیص ، همه باید یک متخصص معتبر پیدا کنند تا یک برنامه درمانی را تنظیم کنند.
طرح ویژه برای نیمه چپ بیماران نوع وحشی RAS / RAF به شرح زیر است. طرح توصیه شده برای کلاس I (ترجیحا): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab کلاس II: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± بواسیزوماب; FOLFOXIRI ± Bevacizumab ضد
برنامه ویژه برای نیمه راست بیماران نوع وحشی RAS / RAF به شرح زیر است. سطح پیشنهادی من (ترجیحی): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab؛ FOLFOXIRI ± bevacizumab. در مقایسه با FOLFIRI + Avastin ، میزان بقای کلی 5 ساله FOLFOXIRI + Avastin دو برابر شده است. رژیم توصیه شده کلاس II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.
2. درمان خط دوم
در خط اول ، ما از بواسیزوماب همراه با شیمی درمانی استفاده خواهیم کرد. اگر درمان م effectiveثر نباشد ، می توانیم رژیم شیمی درمانی را تغییر دهیم و به استفاده از بواسیزوماب ادامه دهیم. البته ممکن است همزمان با رژیم شیمی درمانی ، تغییر داروی هدفمند دیگر ، تغییر به سمت برداشت یا راموسیروماب نیز وجود داشته باشد.
3. درمان خط سوم و خط عقب
انتخاب گزینه های دارویی خط اول و دوم برای سرطان کولورکتال معمولاً برخی از داروهای شیمی درمانی نسبتاً استاندارد و داروهای هدفمند است. شروع از درمان خط سوم یک درمان پشت خطی است. طرح درمان پشتیبان می تواند از برخی داروهای شیمی درمانی خوراکی که به تازگی منتشر شده اند، از جمله TAS-102، و همچنین S-1 (tegio)، ریفافین، یا برخی ایمونوتراپی ها مانند پمبرولیزوماب (MSI-H) استفاده کند.
پیشرفت در درمان دقیق هدفمند برای سرطان روده بزرگ
در نسخه 2017 از دستورالعمل های درمان سرطان روده بزرگ ، توصیه ها برای آزمایش ژنتیک فقط شامل KRAS ، NRAS ، dMMR و MSI-H است و در آخرین دستورالعمل های درمانی در سال 2020 ، اهداف جدیدی مانند BRAF ، HER2 ، NTRK و غیره Point تازه وارد شده ، از طریق آزمایش ژنتیک ، برای درک بیشتر اطلاعات مولکولی سرطان روده بزرگ ، می تواند به ما در یافتن گزینه های دارویی بیشتر کمک کند. میانگین میزان بقای بیماران بیش از 3 سال است ، که پیشرفت بزرگی است که توسط پزشکی دقیق حاصل شده است.
1. کدام ژن ها باید برای بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ آزمایش شوند
پس از تشخیص ، پزشک باید آزمایش ژنتیکی هر بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ متاستاتیک (mCRC) را در اسرع وقت برای تعیین زیرگروه بیماری انجام دهد ، زیرا این اطلاعات ممکن است پیش آگهی درمان را پیش بینی کند ، مانند تقویت HER2 ضد EGFR مقاومت در برابر دارو ژن های زیر باید آزمایش شوند!
MSI ، BRAF ، KRAS ، NRAS ، RAS ، HER2 ، NTRK.
2. اهداف و داروهای هدفمندی که در حال حاضر قابل درمان هستند
VEGF: Bevacizumab ، Apsip
VEGFR: راموسیروماب، ریگوفینیب، فروکوئینتینیب
EGFR: ستوکسیماب، پانیتوموماب
PD-1 / PDL-1: پاملوزوماب ، نیولوماب
CTLA-4: Ipilimumab
BRAF: ویموفینیل ، کنفینی
NTRK: لاروتینیب
لیستی از داروهای هدفمند و ایمونوتراپی برای سرطان روده بزرگ که تاکنون در داخل و خارج از کشور تأیید شده اند:
| شرکت تحقیق و توسعه | هدف مواد مخدر | نام داروی هدفمند | وقت خریده | Is چین در جاده |
| بریستول مایرز Squibb | Her1 (EGFR / ErbB1) | cetuximab (cetuximab) | 2006 | بله |
| تاکدا / آمگن | Her1 (EGFR / ErbB1) | پانیتوموماب (panitumumab) | 2005 | نه |
| باواریا | KIT / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | رگورافنیب (رگوفنیب) | 2012 | بله |
| هاچیسون وامپو | VEGFR1 / 2/3 | فروکنتینیب (میوه خشک) | 2018 | بله |
| شرکت سانوفی | VEGFR A/B | Ziv-aflibercept (Abercept) | 2012 | نه |
| الی لیلی | VEGFR2 | راموسیروماب (ramucirumab) | 2014 | نه |
| جنه تک | VEGFR | بواسیزوماب (bevacizumab) | 2004 | بله |
| بریستول مایرز Squibb | PD-1 | نیولوماب (Nivolumab) | 2015 | بله |
| فایزر | BRAF V600E | انکورافنیب (کنفینی) | 2020 | نه |
| بریستول مایرز Squibb | CTLA-4 | ایپیلیموماب (Ipilimumab) | 2011 | نه |
موارد مصرف داروهای هدفمند سرطان روده بزرگ
علائم بوازيزوماب هستند : سرطان کولورکتال متاستاتیک و پیشرفته، متاستاتیک یا عود کننده سرطان ریه سلول غیر کوچک.
علائم trastuzumab هستند : سرطان سینه متاستاتیک HER2 مثبت، سرطان پستان اولیه HER2 مثبت، متاستاتیک معده HER2 مثبت آدنوکارسینوم یا بیماران مبتلا به آدنوکارسینومای اتصال معده به مری.
علائم پرتوزوماب هستند : این محصول برای ترکیب با تراستوزوماب و شیمی درمانی به عنوان درمان کمکی برای بیماران با عود زودرس HER2 مثبت با خطر بالا مناسب است. سرطان پستان.
علائم Nivolumab هستند : جهش ژنی گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) منفی و آناپلاستیک لنفوم کیناز (ALK) منفی، پیشرفت بیماری قبلی یا غیر قابل تحمل به صورت موضعی پیشرفته یا متاستاتیک پس از دریافت شیمی درمانی مبتنی بر پلاتین بیماران بزرگسال مبتلا به سرطان ریه سلول غیر کوچک (NSCLC).
علائم رگورافنیب هستند : بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک قبلاً تحت درمان قرار گرفته اند. Durvalumab، Tremelimumab، Ipilimumab و lapatini
b هنوز در چین موجود نیست.
جهش ژنی EGFR
گیرنده فاکتور رشد اپیدرمال (EGFR) در حدود 10٪ از سرطان های روده بزرگ ، معمولاً در سمت چپ رخ می دهد.
Cetuximab و panitumumab به طور رسمی در سال 2004 و 2006 توسط FDA برای درمان سرطان پیشرفته روده بزرگ مورد تأیید قرار گرفتند.
نام دارو: panitumumab (Vectibix)
هدف: EGFR
تولید کننده: Amgen (خارج)
موارد مصرف: سرطان روده بزرگ EGFR مثبت ، سرطان روده بزرگ KRAS منفی
نام دارو: Cetuximab (Erbitux)
هدف: EGFR
تولید کننده: Merck (خارج)
موارد مصرف: سرطان پیشرفته روده بزرگ، سرطان سر و گردن
جهش ژنی BRAF V600E
7-10٪ بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ جهش BRAF V600E را دارند. جهش BRAF V600E یک جهش فعال کننده BRAF است و نوعی با بالاترین نسبت BRAF است.
دارای مشخصات بالینی منحصر به فرد:
به طور عمده در روده بزرگ ظاهر می شود.
نسبت dMMR زیاد است و به 20٪ می رسد.
پیش آگهی ضعیف جهش BRAF V600E ؛
حالت انتقال غیر معمول
بیماران با ژنهای جهش یافته BRAF معمولاً پیش آگهی ضعیفی دارند و برخی از داروهای جدید ضد سرطان دقیقاً نشان می دهد که دو برابر مدت زنده ماندن است.
این مطالعه نشان داد که FOLFOXIRI + bevacizumab ممکن است به بهترین روش درمانی برای بیماران مبتلا به جهش BRAF تبدیل شود.
دستورالعمل های NCCN برای نسخه V2 2019 درمان خط دوم سرطان روده بزرگ متاستاتیک را برای BRAF V600E توصیه می کنند:
وروفنیب + ایرینوتکان + cetuximab / panitumumab
دابارافنیب + ترامتینیب + سستوکسیماب / پانی تووماب
Encorafenib + بینامتینیب + Cetux / Pan
خبر خوب این است که در مواجهه با چنین سرطان متاستاتیک کولورکتال جهش یافته خطرناک BRAF V600E، در 8 آوریل 2020، فایزر اعلام کرد که FDA ایالات متحده ترکیبی از Braftovi® (encorafenib، Cornefinil) و Erbitux® (cetuximab)، Cetuximab) را تأیید کرده است. رژیم دارویی (رژیم دارویی Braftovi دوم)، برای درمان بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال (mCRC) حامل جهش BRAF V600E استفاده می شود. این بیماران قبلاً یک یا دو پیش درمان دریافت کرده اند. این تایید همچنین باعث می شود برفتوی دومین رژیم دارویی اولین درمان هدفمند تایید شده توسط FDA برای بیماران مبتلا به mCRC حامل جهش BRAF.
جهش ژن کراس
سرطان روده بزرگ نوع وحشی KRAS اولین خط درمانی برای شیمی درمانی ترکیبی هدفمند است ، بنابراین چه نوع گزینه شیمی درمانی را انتخاب کنید؟
در حالی که یک داروی هدفمند خاص را انتخاب می کنید ، توصیه می شود یک رژیم شیمی درمانی با سیستم عامل طولانی تر انتخاب کنید ، یعنی cetuximab باید با FOLFOX و بواسیزوماب با FOLFIRI ترکیب شود. انتخاب خاص طرح باید با تجزیه و تحلیل خاص بالینی ترکیب شود:
اگر امیدی برای درمان وجود داشته باشد ، cetuximab همراه با شیمی درمانی معمولاً ترجیح داده می شود ، زیرا کارایی هدف اخیر cetuximab بالاتر از bevacizumab است.
برای بیماران مبتلا به بیماری صعب العلاج پیشرفته ، می توان از بواسیزوماب همراه با شیمی درمانی به عنوان اولین خط و به دنبال آن از داروی توکسیماب یا پانی توموماب استفاده کرد.
بیماران مبتلا به سرطان کولون متاستاتیک باید از نظر وضعیت جهش RAS از جمله KRAS و NRAS آزمایش شوند. حداقل باید وضعیت KRAS exon 2 تعیین شود.
در صورت اجازه شرایط ، لازم است KRAS اگزون 2 اگزون و وضعیت جهش NRAS روشن شود.
بواسیزوماب همراه با شیمی درمانی دو دارویی می تواند مزایای PFS (بقای بدون پیشرفت متوسط) و OS (بقای کلی) را برای بیماران مبتلا به جهش های KRAS به ارمغان آورد.
برای بیماران مبتلا به جهش RAS ، استفاده از cetuximab ممکن است تأثیر منفی بر اثربخشی کلی داشته باشد.
بیماران مبتلا به جهش KRAS یا جهش NRAS نباید از داروی توکسیماب یا پانی تووماب استفاده کنند.
تقویت HER2
تقویت یا بیان بیش از حد HER2 در 2 تا 6 درصد بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ پیشرفته یا متاستاتیک مشاهده شد.
Pertuzumab و trastuzumab با دامنه های مختلف HER2 ترکیب می شوند تا مهار هم افزایی ایجاد کنند. تومور سلول.
My Pathway اولین مطالعه بالینی است که اثربخشی درمان Pertuzumab + Trastuzumab را در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک کولورکتال تقویت شده HER2 (بدون توجه به وضعیت جهش KRAS) بررسی می کند. این مطالعه نشان می‌دهد که درمان با هدف دوگانه HER2 - Pertuzumab + Trastuzumab به خوبی تحمل می‌شود یا ممکن است به عنوان یک طرح درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک تقویت‌شده HER2 استفاده شود. آزمایشات ژنتیکی اولیه برای شناسایی جهش های HER2 و در نظر گرفتن استفاده اولیه از HER2 درمان هدفمند ممکن است برای بیماران مفید باشد.
جهش همجوشی ژن NTRK
حدود 1 تا 5٪ بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ همجوشی NTRK دارند و آزمایش NGS توصیه می شود.
از 23 ژانویه تا 25 ژانویه 2020، انجمن انکولوژی بالینی آمریکا تومور دستگاه گوارش سمپوزیوم (ASCO-GI) به طور خاص اثرات دارویی بالینی بیماران مبتلا به تومورهای گوارشی حامل پروتئین فیوژن NTRK را تجزیه و تحلیل کرد.
نتایج آزمایش نشان داد که میزان بهبود کلی زیر گروه سرطان دستگاه گوارش 43٪ و میزان بهبود کلی بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ 50٪ بوده است. مدت زمان پاسخ بسیار متفاوت است ، از 3.5 ماه تا بیش از 14.7 ماه.
پس از یک دوره پیگیری متوسط 19 ماهه، میانگین زمان بقای کلی تا 33.4 ماه، نزدیک به سه سال بود. نرخ بقای کلی یک ساله (OS) 69٪ است. در زمان قطع داده ها، چهار کولون بیماران سرطانی و یک پانکراس بیماران سرطانی هنوز زنده بودند و حالشان بدتر نشد. و ایمنی و تحمل لاروتینیب خوب است. بیشتر عوارض جانبی درجه 1 یا 2 هستند.
یک زن 75 ساله با سرطان متاستاتیک روده بزرگ (CRC) بسیار خوش شانس است:
تومور اولیه روده بزرگ.
سرطان صفاقی.
متاستاز کبد.
Entratinib 1600mg / m 2 به صورت خوراکی هفته ای یک بار در هفته و به مدت 4 روز متوالی (یعنی 4 روز / 3 روز مرخصی) ، هر 28 روز به مدت سه هفته متوالی مصرف می شود. پس از هشت هفته درمان ، ضایعه به طور قابل توجهی کاهش یافت.
ایمنی درمانی سرطان روده بزرگ و دستیابی به موفقیت جدید
ترتیب پیش آگهی: نوع وحشی MSI-H و BRAF> جهش یافته MSI-H و BRAF> نوع وحشی MSS و BRAF> جهش MSS و BRAF.
1. سرطان متاستاتیک روده بزرگ MSI-H / dMMR
ناپایداری ریزماهواره بالا (MSI-H) فاکتور پیش آگهی خوبی است و میزان جهش BRAF در سرطان روده بزرگ MSI-H حدود 50٪ است.
مهار کننده های ایست بازرسی ایمنی یک درمان موثر برای MSI-H است. مهارکننده های ایست بازرسی ایمنی که در حال حاضر برای بیماران مبتلا به mCRC از نوع MSI-H قابل استفاده است شامل پمبرولیزوماب ، نیولوماب و ipilimumab است.
ترکیب Nivolumab / Ipilimumab در درمان خط اول فعالیت زیادی نشان می دهد
ترکیب خط مقدم nivolumab (Opdivo) و ipilimumab (Yervoy) یک مزیت بالینی قوی و طولانی مدت را در بیماران مبتلا به سرطان کولورکتال متاستاتیک (mCRC) نشان داده است و تومور آن بی ثباتی ریزماهواره (MSI-H) / ترمیم عدم تطابق است (dMMR) -a FACP هاینز-یوزف لنز ، MD ، گفت افرادی با سابقه پیش آگهی ضعیف.
در آزمایش فاز II CheckMate-142 ، محققان ایمنی و اثربخشی nivolumab به علاوه ipilimumab با دوز کم را به عنوان درمان خط اول برای بیماران مبتلا به MSI-H / dMMR mCRC بررسی کردند (45 = n). نتایج قبلی ارائه شده در کنفرانس ESMO 2018 نشان داد که میزان پاسخ کلی (ORR) 45 بیمار 60٪ و میزان کنترل بیماری 84٪ بوده است. در نشست سالانه ASCO 2019 ، به روزرسانی بالینی آزمایش اعلام شد. در یک زمان پیگیری متوسط 19.9 ماه ، نسبت ORR به ترکیبی که توسط محقق ارزیابی شد به 64٪ افزایش یافت و 84٪ از بیماران برای 12 هفته disease کنترل بیماری داشتند.
2. سرطان روده بزرگ MSS
دستیابی به موفقیت جدید در سرطان روده بزرگ MSS: رگورافن
ib (Stivarga) + nivolumab
برای بیمار مبتلا به بیماری تثبیت کننده ریزماهواره (MSS) ، حدود 53 بیمار [درمان ترکیبی] دریافت کردند و به میزان پاسخ بالایی 40٪ دست یافتند ، که در این قسمت از بیماران مقاوم در برابر آن چیزی مشاهده نشده است.
داده های مداوم وجود دارد که نشان می دهد درمان ضد VEGF ممکن است با محاصره PD-1 اثر هم افزایی داشته باشد. اکنون ، این اولین بار در میان جمعیت MSS است. با ترکیب این دو استراتژی درمانی ، نتایج بسیار چشمگیری را مشاهده کرده ایم. بنابراین ، با ترکیب استراتژی های ضد VEGF با سرکوب ایست بازرسی ایمنی ، بیماران مبتلا به بیماری MSS از مزایای بقا بیشتری برخوردار می شوند.
نتیجه گیری مقاله
در دوره درمان هدفمند ، هر بیمار مبتلا به سرطان روده بزرگ باید از تشخیص MSI ، آنالیز جهش RAS و BRAF عبور کند و تا آنجا که ممکن است تقویت HER2 ، NTRK و سایر ژن ها را انجام دهد. آزمایش ژنتیکی (NGS) در استاندارد معاینه اولیه برای اکثر بیماران وجود دارد. اکنون بیماران داخلی می توانند از طریق شبکه جهانی انکولوژیک آزمایش شوند.
ما در انقلاب مولکولی درمان سرطان روده بزرگ زندگی می کنیم. ما چیزهای زیادی درباره ژنتیک مولکولی سرطان روده بزرگ و نحوه ترجمه آن به تصمیمات درمان بالینی آموخته ایم. در آینده موارد بیشتری وجود خواهد داشت. در مورد آخرین پیشرفت تحقیقات و بهترین برنامه دارویی برای سرطان روده بزرگ ، فقط متخصصین برتر سرطان در داخل و خارج از کشور تجربه بالینی بالایی دارند. بیماران سرطانی روده بزرگ می توانند از طریق شبکه جهانی انکولوژیست برای مشاوره با متخصصان معتبر درخواست کنند تا بهترین برنامه درمانی را بدست آورند.
