شیمی درمانی یا درمان هدفمند برای سرطان روده بزرگ

سرطان کولورکتال یکی از شایع ترین تومورهای بدخیم است. در چین میزان بروز سرطان کولورکتال در بین مردان و زنان به ترتیب در رتبه 4 و 3 قرار دارد. با ورود به وضعیت پیشرفته بیماری، استراتژی درمانی برای این بیماران، درمان جامع مبتنی بر شیمی درمانی است. در مقایسه با بهترین درمان حمایتی، می تواند به طور قابل توجهی دوره بقا را طولانی کند و کیفیت زندگی را بهبود بخشد. در دو سال گذشته، با عمیق‌تر شدن تحقیقات هدف‌گیری مولکولی سرطان، اثربخشی داروهای هدفمند بهتر و بهتر می‌شود و عوارض جانبی آن کم است، به طوری که پزشکان و بیماران گزینه‌های درمانی بیشتری دارند. بیایید نگاهی به کولورکتال بیندازیم گزینه های دارویی فعلی برای سرطان چیست؟

طرح درمان سرطان روده بزرگ

(1) It is recommended to detect the gene status of تومور K-ras, N-ras and BRAF before treatment, and EGFR is not recommended as a routine test item.

(2) Combined chemotherapy should be used as the first- and second-line treatment for patients with metastatic colorectal cancer that can tolerate chemotherapy. The following chemotherapy regimens are recommended: FOLFOX or FOLFIRI, or combined with cetuximab (recommended for patients with wild-type K-ras, N-ras, BRAF genes), CapeOx, FOLFOX or FOLFIRI, or combined with بیوسیزوماب.

(3) به بیمارانی که بیش از خط سوم شیمی درمانی دارند توصیه می شود داروهای هدفمند را امتحان کنند یا در کارآزمایی های بالینی شرکت کنند. برای بیمارانی که از داروهای هدفمند در درمان خط اول و دوم استفاده نمی کنند، ایرینوتکان همراه با درمان دارویی هدفمند نیز می تواند در نظر گرفته شود.

(4) آزمایشات رگوفینیل یا بالینی برای بیمارانی که در درمان خط سوم و بالاتر از سیستم استاندارد شکست خورده اند ، توصیه می شود. برای بیمارانی که در درمان خط اول و دوم از داروهای هدفمند استفاده نمی کنند ، می توان ایرینوتکان را با ترکیب cetuximab (برای ژن های K-ras ، N-ras ، BRAF از نوع وحشی توصیه می شود) در نظر گرفت.

(5) برای بیمارانی که نمی توانند شیمی درمانی ترکیبی را تحمل کنند ، طرح فلورووراسیل + کلسیم فولینات یا داروی منفرد کپسیتابین یا داروهای ترکیبی هدفمند توصیه می شود. بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ پیشرفته که برای رژیم فلوئوروراسیل + کلسیم لوکوورین مناسب نیستند ، ممکن است درمان تک دارویی با رالترکسون را در نظر بگیرند.

(6) بیمارانی که بیماری آنها پس از 4 تا 6 ماه درمان تسکینی پایدار است اما هنوز شانسی برای برداشتن R0 ندارند ، می توانند وارد درمان نگهدارنده شوند (مانند استفاده از فلورواوراسیل سمی کمتر + کلسیم لکووورین ، یا داروی ترکیبی کپسیتابین با هدف درمان ترکیبی) یا درمان سیستم سیستمیک را به حالت تعلیق درآورید) تا سمیت شیمی درمانی ترکیبی کاهش یابد.

(7) برای بیماران مبتلا به جهش ژن BRAF V600E ، اگر شرایط عمومی بهتر باشد ، می توان FOLFOXIRI یا درمان خط اول همراه با بواسیزوماب را در نظر گرفت.

(8) اگر وضعیت عمومی یا عملکرد اعضای بدن در بیماران پیشرفته بسیار ضعیف باشد ، بهترین درمان حمایتی توصیه می شود.

(9) اگر متاستاز محدود به کبد و / یا ریه است ، به اصول درمان متاستاز کبد و متاستاز ریه مراجعه کنید.

(10) برای بیماران با عود موضعی سرطان کولورکتال، یک ارزیابی چند رشته ای توصیه می شود تا مشخص شود که آیا آنها فرصت رزکسیون یا رادیوتراپی مجدد را دارند یا خیر. اگر فقط برای شیمی درمانی مناسب باشد، اصول درمان دارویی فوق برای بیماران پیشرفته اتخاذ می شود.

انتخاب شیمی درمانی برای بیماران مبتلا به سرطان روده بزرگ

داروهای شیمی درمانی که در حال حاضر برای درمان سرطان روده بزرگ پیشرونده استفاده می شود عبارتند از: فلوئوروراسیل (از جمله خوراکی)

کپسیتابین) ، اگزالی پلاتین و ایرینوتکان.

یک

القاء درمانی

1. طرح سه دارو

FOLFOXIRI [23]: irinotecan 165 میلی گرم در متر مربع ، تزریق داخل وریدی ، d2 ؛ اگزالی پلاتین 1 میلی گرم در متر مربع ، تزریق داخل وریدی ، d85 ؛ LV 2 میلی گرم در متر مربع ، تزریق داخل وریدی ، d1 ؛ 400-FU 2 1 میلی گرم در متر مربع · د) d 5 روز تزریق مداوم وریدی (در مجموع 1 600 میلی گرم در متر مربع ، تزریق به مدت 2 ساعت) ، از روز اول شروع می شود. این کار را هر 2 هفته تکرار کنید.

2. رژیم دو دارویی

(1) برنامه های مبتنی بر اگزالیپلاتین، مانند FOLFOX و CapeOx، درمان کمکی سرطان روده بزرگ را مشاهده می کنند.

(2) رژیم مبتنی بر ایرینوتکان: FOLFIRI: ایرینوتکان 180 میلی گرم در متر مربع ، تزریق داخل وریدی به مدت 2 ساعت ، d2 ؛ LV 1 میلی گرم در متر مربع ، تزریق داخل وریدی به مدت 400 ساعت ، d2 ؛ 2-FU 1 میلی گرم در متر مربع ، تزریق داخل وریدی بولوس ، d5 ، سپس 400 2 میلی گرم در متر مربع ، تزریق مداوم وریدی به مدت 1 تا 2 ساعت. این کار را هر 400 هفته تکرار کنید.

3. رژیم دارویی منفرد

اگر بیمار نتواند درمان اولیه قوی را تحمل کند ، تزریق 5-FU / LV یا کپسیتابین (برای جزئیات خاص به درمان کمکی مراجعه کنید) یا irinotecan با یک عامل (125 میلی گرم در متر مربع irinotecan ، تزریق داخل وریدی 2 ~ 30 دقیقه ، d90 ، d1 ، تکرار شود) هر 8 هفته ؛ یا ایرینوتکان 3-300 میلی گرم در متر مربع ، تزریق وریدی 350-2 دقیقه ، d30 ، هر 90 هفته تکرار شود). یا ایرینوتکان 1 میلی گرم در متر مربع ، تزریق وریدی به مدت 3 ساعت ، d180 ، هر 2 هفته تکرار می شود.

پس از درمان فوق ، اگر وضعیت عمومی بیمار بهبود نیافته است ، باید بهترین درمان حمایتی انجام شود.

دو

درمان نگهداری

آزمایش OPTIMOX1 نشان داد که در بیماران مبتلا به سرطان متاستاتیک روده بزرگ که FOLFOX را به عنوان درمان خط اول دریافت می کنند ، استفاده متناوب از استراتژی "توقف و رفتن" اگزالی پلاتین می تواند سمیت عصبی را کاهش دهد اما بر بقا تأثیری ندارد [26]. بنابراین ، پس از 3 تا 6 ماه شیمی درمانی ترکیبی با دو عامل ، مانند بیماری CR / PR / SD ، اگزالی پلاتین یا ایرینوتکان با واکنش های جانبی بیشتر می تواند قطع شود و سایر درمان های نگهداری دارو در رژیم ادامه دارد. تا زمان پیشرفت تومور ، می توان بقا surv بدون پیشرفت را افزایش داد ، اما سود کلی بقا overall مشخص نیست.

سه

گزینه های شیمی درمانی دوم ، سوم و بعدی

انتخاب شیمی درمانی خط دوم به برنامه درمانی خط اول بستگی دارد. برنامه های مبتنی بر اگزالی پلاتین و مبتنی بر irinotecan می توانند خط اول و دوم یکدیگر باشند. با توجه به شرایط جسمی بیمار ، یک دارو یا یک برنامه درمانی ترکیبی را انتخاب کنید.

به بیمارانی که بیش از خط شیمی درمانی سوم دارند ، توصیه می شود داروهای هدفمند را امتحان کنند یا در آزمایشات بالینی شرکت کنند. برای بیمارانی که در درمان خط اول و دوم از داروهای هدفمند استفاده نمی کنند ، می توان ایرینوتکان همراه با دارودرمانی را نیز در نظر گرفت.

درمان هدفمند سرطان روده بزرگ

لیست هدفمند و  ایمن درمانی داروهایی برای سرطان روده بزرگ که تاکنون در داخل و خارج از کشور تأیید شده اند.

1. بواسیزوماب

نام عمومی: وی تینگ

نام انگلیسی: Avastin

نام ساختار مولکولی: Bevacizumab

علائم اصلی: سرطان روده بزرگ

منبع: روشه

Bevacizumab (Avastin®) یک آنتی بادی مونوکلونال نوترکیب انسانی است. این دارو در 26 فوریه 2004 توسط FDA تأیید شد و اولین داروی مورد تایید در ایالات متحده برای سرکوب آنژیوژنز تومور بود.

اثربخشی داروی بواسیزوماب به عنوان یک عامل واحد پایین است و به طور کلی توصیه می شود در ترکیب با شیمی درمانی استفاده شود.

رژیم شیمی درمانی ترکیبی: IFL ، FOLFIRI ، FOLFOX و CapeOX. دوزهای استفاده شده: 5 میلی گرم در کیلوگرم (رژیم 2 هفته ای) و 7.5 میلی گرم در کیلوگرم (رژیم 3 هفته ای).

ترکیبی از IFL و bevacizumab در درمان سرطان روده بزرگ پیشرفته سیستم عامل را از 15.6 ماه به 20.3 ماه افزایش داد (مطالعه AVF2107).

بواسیزوماب همراه با رژیم FOLFIRI به عنوان درمان خط اول، میزان موثر 58.7٪، PFS 10.3 ماه بود (مطالعه FIRE3).

Bevacizumab همراه با FOLFOX یا FOLFIRI به عنوان درمان خط اول ، PFS به 11.3 ماه رسید ، سیستم عامل به 31.2 ماه رسید (مطالعه CALGB80405).

2. ستوکسیماب

نام معمول: Erbitux

نام انگلیسی: CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION

نام ساختار مولکولی: Cetuximab

علائم اصلی: سرطان روده بزرگ

محل مبدا: مرکلیون ، آلمان

قبل از درمان با cetuximab ، ژن RAS باید آزمایش شود قبل از اینکه همه بیماران از نوع وحشی از cetuximab استفاده کنند. میزان موثر cetuximab فقط حدود 20٪ است و معمولاً توصیه می شود همراه با شیمی درمانی استفاده شود.

FOLFIRI و FOLFOX ؛ مقدار مصرف: 400mg / m2 250mg / m2 در هفته بعد از اولین دوز.

در بیماران نوع وحشی RAS ، cetuximab همراه با رژیم FOLFIRI یا رژیم FOLFOX PFS و سیستم عامل به طور قابل توجهی طولانی تر از شیمی درمانی است.

3. رگافینی

نام عمومی: بایوانگو

نام انگلیسی: regorafenib

نام ساختار مولکولی: Regefenib

موارد اصلی: سرطان متاستاتیک روده بزرگ

محل مبدا: شرکت بایر

افراد قابل استفاده: در سپتامبر 2012 ، Regefini برای درمان سرطان پیشرفته روده بزرگ توسط FDA تأیید شد. در ماه مه 2017 ، CFDA چین همچنین رگورافنیب را برای درمان شیمی درمانی مبتنی بر فلوئورووراسیل ، اگزالی پلاتین و ایرینوتکان و درمان ضد VEGF تأیید کرده است.

4. پانیتوموماب (panitumumab)

نام مشترک: ویکتبی

نام انگلیسی: Erbitux cetuximab

نام ساختار مولکولی: panitumumab

موارد اصلی: سرطان متاستاتیک روده بزرگ

محل مبدا: آمگن آمریکایی

داروهای درمان سرطان کولورکتال Vectibix (panitumumab) و panitumumab اولین آنتی بادی های مونوکلونال کاملا انسانی هستند که گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) را هدف قرار می دهند. در جولای 2005، Panitumumab تاییدیه FDA را دریافت کرد. در پایان سال 2005، Amgen و شریک آن Abgenix به طور مشترک درخواست مجوز برای این محصول را برای درمان سرطان متاستاتیک کولورکتال پس از شکست شیمی درمانی به FDA ارائه کردند.

5. Ziv-aflibercept (Abercept)

نام انگلیسی: Zaltrap (ziv-aflibercept برای محلول تزریق)

نام ساختار مولکولی: Abecip

موارد اصلی: سرطان متاستاتیک روده بزرگ

منبع: سانوفی

Abecip توسط FDA ایالات متحده برای درمان سرطان پیشرفته روده بزرگ در سال 2012 مورد تأیید قرار گرفت. این یک داروی پروتئین کایمریک است که با مهار فاکتور رشد اندوتلیال عروقی انسان ، VEGF ، تأمین مواد مغذی تومور را محدود می کند و از این طریق ازدیاد تومور جلوگیری می کند.

Aflibercept به VEGF در گردش بدن متصل می شود و مانند یک دام VEGF عمل می کند. بنابراین ، آنها به ترتیب از فعالیت زیرگروههای فاکتور رشد اندوتلیال عروقی VEGF-A و VEGF-B و فاکتور رشد جفت (PGF) جلوگیری می کنند و از رشد رگهای خونی جدید در کیست های جفتی یا تومورها جلوگیری می کنند. می توان گفت که هدف Aflibercept "گرسنگی کشیدن" بافت تومور است.

6. Ramolimumab (سیرامزا)

نام انگلیسی: ramucirumab

نام ساختار مولکولی: Remolumumab

علائم اصلی: سرطان روده بزرگ

منبع: الی لیلی و کمپانی

Cyramza در سال 2014 توسط FDA ایالات متحده برای درمان سرطان معده، سرطان روده بزرگ و سرطان ریه سلول غیر کوچک تایید شد.

با بزرگ شدن بافت تومور ، فرایند آنژیوژنز یعنی تشکیل رگهای خونی جدید در اطراف بافت تومور برای انتقال مواد مغذی به سلولهای تومور انجام می شود. بنابراین ، مهار این روند می تواند از تکثیر بیشتر تومورها جلوگیری کند.

سیرامزا یک داروی آنتی بادی مونوکلونال است که عمدتاً از ایجاد رگهای خونی جدید در اطراف تومور جلوگیری می کند و با اتصال به گیرنده فاکتور رشد اندوتلیال عروقی (VEGFR2) مانع از تأمین مواد مغذی به تومور می شود ، در نتیجه از تکثیر تومور جلوگیری می کند.

7. فروکنتینیب

نام محصول: Aiyoute

علائم قابل استفاده: در چین در 5 سپتامبر برای درمان شیمی درمانی قبلی مبتنی بر فلورووراسیل ، اگزالی پلاتین و ایرینوتکان و همچنین درمان قبلی یا نامناسب با فاکتور رشد اندوتلیال ضد عروقی (VEGF) تأیید شده است. 1. بیماران با CRC متاستاتیک تحت درمان با گیرنده فاکتور رشد اپیدرمی (EGFR) (نوع وحشی RAS).

7.opdivo

نام انگلیسی: nivolumab

نام ساختار مولکولی: nivolumab

علائم اصلی: سرطان روده بزرگ

محل مبدا: بریستول مایرز اسکوئیب

تحقیق و توسعه مشترک Ono و Bristol Myers Squibb (BMS)، در جولای 2014 توسط آژانس دارویی و تجهیزات پزشکی ژاپن (PMDA) تایید شده، دسامبر 2014 توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید شده، تایید شده توسط آژانس دارویی اروپا EMA) در ژوئن 2015، توسط سازمان غذا و داروی چین (CFDA) برای بازاریابی در ژوئن 2018 تأیید شد و توسط Ono Pharmaceuticals در ژاپن، Bristol-Myers Squibb در ایالات متحده فروخته شد، در اروپا و چین با نام تجاری فروخته می شود. نام Odivo®.

آخرین پیشرفت درمانی سرطان روده بزرگ

1) TAS-102 (Lonsurf)

TAS102 یک داروی شیمی درمانی خوراکی است که از آنالوگ نوکلئوزیدی ضد تومور FTD (تری فلوروتیمیدین، تری فلوریدین) و مهارکننده تیمیدین فسفوریلاز TPI تشکیل شده است.

mPFS گروه TT-B تحت درمان با TAS102 + bevacizumab 9.2 ماه بود که به طور قابل توجهی بالاتر از 7.8 ماه گروه Capecitabine + bevacizumab CB تحت درمان سنتی بود. بقا بدون پیشرفت. انتظار می رود که این گزینه برای اولین بار به یک خط درمانی جدید تبدیل شود.

2) مزایای موفقیت درمانی در ترکیب سه دارو چیست؟

ترکیبی از انکورافنیب, binimetinib and cetuximab for BRAF mutation patients is a big change, because multiple studies have shown that the combination of BRAF inhibitors and MEK inhibitors in refractory patients, It can be seen that the reaction rate exceeds 30%, which is unheard of.

اطلاعات اخیر ارائه شده در کنگره جهانی سرطان دستگاه گوارش در سال 2018 نشان می دهد که این ترکیب سه دارو نه تنها سرعت پاسخ بالایی دارد ، بلکه دارای PFS و سیستم عامل طولانی است. به همین دلیل است که آزمایشات در خط اول درمان در حال توسعه است. جالب اینجاست که این سه قلو حاوی داروهای هدفمند سیتوتوکسیک نیست. این نشان می دهد که می تواند بدون ایجاد سمیت زیاد مولکول های تومور را به طور هوشمند شناسایی کرده و اثرات بالینی قابل توجهی ایجاد کند.

3) پیشرفت ایمنی درمانی چیست؟

برای تومورهای MSI-H ، ترکیبی از nivolumab و ipilimumab این امکان را دارد که درمان خط اول را بدست آورید ، زیرا داده های کارایی بسیار قانع کننده به نظر می رسد.

برای تومورهای پایدار ریزماهواره ، آیا باید ایمونوتراپی را با شیمی درمانی استاندارد-FOLFOX / bevacizumab در ترکیب با nivolumab ترکیب کنیم.