2022 مارس: رگ های خونی قرار است مانند درختان رفتار کنند و اکسیژن را به بافت ها می ریزند تا رشد کنند و سلول های ایمنی بدن عفونت ها را پاک کنند. از سوی دیگر، جنگل می تواند در تومورها دچار مشکل شود. رگ ها به سرعت منبسط می شوند و در زوایای تیز برآمده و می پیچند و تشخیص رگ ها و شریان ها را دشوار می کند. به جای یک جنگل، شروع به شبیه شدن به یک کف ریشه خراشیده می کند. یک پزشک آن را به عنوان "یک هزارتوی آشفته" توصیف کرد.
هرج و مرج یک فضیلت برای سرطان است. این کف ریشه غوغایی از تومورهای جامد در برابر سلول‌های ایمنی محافظت می‌کند و تلاش‌های دانشمندان علوم دارویی را در سال‌های اخیر برای طراحی داروهایی که سیستم ایمنی را تحریک کرده و به سمت تومورها هدایت می‌کنند، خنثی کرده است.
از سوی دیگر، محققان دانشگاه پنسیلوانیا بر این باورند که ممکن است دارویی کشف کرده باشند، وسیله ای برای تغییر شکل رگ های خونی. کارشناسان بر این باورند که اگر این کار موثر باشد، می‌تواند راه را برای درمان‌های CAR-T که تومورهای جامد را هدف قرار می‌دهند، هموار کند و همچنین اثربخشی تکنیک‌های سنتی‌تری مانند پرتودرمانی و شیمی‌درمانی را بهبود بخشد.
پاتریک ون، متخصص مغز و اعصاب Dana-Farber که در این مطالعه شرکت نداشت، گفت: «این یک استراتژی بسیار نوآورانه و احتمالاً ضروری است. "آن ها یک کار عالی انجام دادند. این یک رویکرد جدید برای تقویت است immunotherapy.”
آواستین، یک آنتی بادی ضد VEGF که تبدیل به یک فیلم پرفروش شد، به طور مداوم در افزایش بقا در انواع سرطان ها شکست خورده است.
دانشمندان باید عمیق‌تر به این موضوع بپردازند. فن نشان داد که فرآیندی به نام "تبدیل سلول های اندوتلیال" بخشی از این مشکل است که در دو نشریه منتشر شده در سال 2018 منتشر شد. سلول هایی که شریان های خونی اطراف تومور را پوشانده اند، ویژگی هایی شبیه سلول های بنیادی ایجاد می کنند که به آنها امکان تکثیر و گسترش همزمان می دهد. به عنوان سلول های بنیادی رتبه بندی کنید.
فن به Endpoints گفت: "یک برنامه ریزی مجدد ژنتیکی وجود دارد." "آنها بسیار تهاجمی تر خواهند شد."
با این حال، این برنامه ریزی مجدد چگونه انجام شد؟ فن استدلال کرد که اگر بتواند مسیر را مشخص کند، می تواند تکنیکی برای مسدود کردن آن ایجاد کند. او کار خود را با حذف کینازها، که موتورهای سلولی هستند، آغاز کرد که می‌توانند تغییرات اپی ژنتیکی یا «برنامه‌ریزی مجدد» را در سلول‌های اندوتلیال جدا شده از بیماران مبتلا به گلیوبلاستوما، نوعی سرطان تهاجمی مغز، ترویج کنند. از 518 مورد، 35 مورد از دگردیسی اجتناب کردند و PAK4 عملکرد فوق‌العاده‌ای داشت.
سپس محققان تومورهایی را در موش‌ها قرار دادند که برخی از آنها PAK4 داشتند و برخی دیگر کیناز را از نظر ژنتیکی حذف کردند: 80 درصد از موش‌های دارای کمبود PAK4 60 روز زندگی کردند، در حالی که همه موش‌های نوع وحشی پس از 40 روز مردند. طبق مطالعه فن، سلول‌های T در موش‌های دارای کمبود PAK4 راحت‌تر به تومورها حمله کردند.
این یک کشف خوش شانس بود: یک دهه پیش، زمانی که مهارکننده‌های کیناز شایع بودند، شرکت‌های دارویی بسیاری از مهارکننده‌های PAK را ایجاد کردند. بسیاری از آنها رها شده بودند، اما کاریوفارم اخیراً با یک مهارکننده PAK4 وارد فاز اول شده بود.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
سه رژیم مختلف به موش ها داده شد. از آنجایی که درمان CAR-T قادر به رسیدن به تومور از طریق شریان ها نبود، قادر به کوچک کردن اندازه تومور به تنهایی نبود. داروی کاریوفارم به تنهایی تاثیری نداشت. با این حال، پس از پنج روز، آنها توانستند اندازه تومور را تا 80٪ کوچک کنند. نتایج این هفته در Nature Cancer منتشر شد.
فن خاطرنشان کرد: "این یک نتیجه واقعاً چشم باز است." "من معتقدم که ما شاهد چیزی کاملاً خارق العاده هستیم."
البته، این فقط در موش ها است، اما فن قبلاً شواهد قابل توجهی برای مشارکت PAK4 در سرطان پیدا کرده است. در حالی که فن هنوز روی آزمایش خود کار می کرد، نشریه ای از تیم UCLA آنتونی ریباس در ماه دسامبر در Nature Cancer منتشر شد که نشان می داد مهارکننده های PAK4 می توانند به سلول های T در اطراف تومورهای جامد مختلف نفوذ کنند. آنها در موش‌ها نشان دادند که همان مهارکننده کاریوفارم ممکن است اثرات مهارکننده‌های PD-1 را افزایش دهد و به سلول‌های T فعال اجازه دهد تا به طور مؤثرتری به تومورها برسند.
