¿Qué es la terapia CAR T-Cell?
Terapia CAR T-Cell, cuyo nombre completo es Inmunoterapia de células T con receptores de antígenos quiméricos. Se trata de un nuevo tipo de terapia celular que se ha utilizado durante muchos años, pero que sólo se ha mejorado y utilizado clínicamente en los últimos años. Al igual que otras inmunoterapias, su principio básico es utilizar las propias células inmunitarias del paciente para eliminar las células cancerosas, pero la diferencia es que se trata de una terapia celular, no de un fármaco.
Proceso de la terapia de células T con CAR
1: Aísle las células T inmunitarias de pacientes con cáncer.
2: Uso de tecnología de ingeniería genética para agregar un anticuerpo quimérico que reconoce tumor cells and activates T cells to kill tumor cells at the same time, T cells instantly turn into tall CAR-T cells. It is no longer an ordinary T cell, it is a “terrorist” T cell with GPS navigation, ready to find cancer cells and launch suicide attacks at the same time!
3: En cultivo in vitro se expande una gran cantidad de células CAR-T. Generalmente, un paciente necesita miles de millones o incluso decenas de miles de millones de células CAR-T (cuanto mayor es el tamaño del cuerpo, más células se necesitan).
4: Las células CAR-T expandidas se devuelven al paciente.
5: Vigile de cerca a los pacientes, especialmente las reacciones violentas del cuerpo hace unos días (la razón se describirá más adelante), y haga el trabajo.
Mejorar el proceso de producción celular
Cómo producir células CAR-T universales para reducir los costos de producción es un gran desafío. Un método posible es obtener células T de donantes, eliminar el gen HLA de las células y expresar moléculas HLA no clásicas para evitar el reconocimiento de células asesinas naturales mediadas por células y la lisis celular, produciendo así un producto de células T universal. Además, puede que no sea necesario integrar el gen CAR en los cromosomas de las células T, ya que la expresión transitoria de CAR transfectada con ARN también funciona en modelos animales. Para mayor seguridad, se recomiendan medios sin suero.
La FDA desarrolló y publicó recientemente un borrador de pautas para productos de terapia celular y genética, uno de los cuales requiere que los fabricantes determinen los indicadores de actividad de estas células o productos de terapia genética. Para las células T genéticamente modificadas, hay muchos factores que pueden estar relacionados con la actividad, incluido el portador del gen, las condiciones de cultivo, la estructura del CAR, el tipo de célula y la proporción del tipo de célula. En la actualidad, el indicador de actividad más simple es el número de células CAR +. Sin embargo, el tipo exacto de célula puede ser igualmente importante para la actividad. Por ejemplo, la supervivencia a largo plazo de las células de memoria central, las células CD8 +, puede ser un indicador de actividad. La mayoría de los investigadores se centran actualmente en las células T derivadas de sangre periférica. Algunos investigadores han utilizado CAR de segunda generación para transducir células asesinas naturales.
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Ventajas de la terapia con células T con CAR para el tratamiento de neoplasias hematológicas
En los últimos cinco años, la excelente eficacia de CAR-T se ha convertido continuamente en los titulares de algunas instituciones de investigación. Debido a que hay muchas expresiones de antígenos conocidas en las membranas de las células sanguíneas y es relativamente fácil obtener leucocitos y células T que se alojan naturalmente en los órganos sanguíneos (como la sangre, la médula ósea y los ganglios linfáticos), las células CAR-T se usan primero para tratar leucemia maligna. Asombrado.
CAR-T cells are also the most used clinical trials for hematological malignancies. The results of these clinical trials indicate several key factors that may affect the efficacy of CAR-T cell therapy. For example, although all diseases can express CD19, leucemia linfoblástica aguda appears to have a higher response rate than chronic lymphocytic leukemia or indolent lymphoma. The reasons may include patients with lymphoma have T cell defects, tumor microenvironment inhibition, previous treatment, the patient’s age and T cell activity and components (such as the ratio of CD4: CD8, the content of regulatory T cells). The tumor microenvironment may also affect the function of CAR-T cells to dissolve tumor cells. By analyzing CAR-T cells isolated from tumor tissue, they found that they express PD-1, so the therapeutic effect may be affected by PD-L1. Checkpoint blocking technology can increase T cell viability. Application of lymphatic attrition and injection of lymphokines can support the in vivo expansion and survival of imported T cells.
Es importante comprender las características clave de la actividad de las células CAR-T. La expresión de CAR en la superficie celular es sin duda importante. En segundo lugar, deben detectarse suficientes células CAR-T en la sangre después del trasplante. Las células CAR-T se pueden detectar mediante la reacción en cadena de la polimerasa y la citometría de flujo. No está claro cuál es la dosis mínima de células CAR-T que se requiere para que sea eficaz. Si las células CAR-T se pueden expandir de manera efectiva in vivo, entonces una pequeña cantidad de células CAR-T aún puede producir buenos efectos. Dada la complejidad de producir células CAR-T, es muy atractivo poder lograr efectos terapéuticos con una dosis baja de células. No hay duda de que las células importadas deben sobrevivir el tiempo suficiente. Según la cinética de eliminación de células tumorales que se ha observado, las células trasplantadas necesitan sobrevivir in vivo durante al menos varios meses. Por otro lado, si las células CAR-T solo se usan como terapia de transición para el trasplante de médula ósea, es posible que solo deban durar unas pocas semanas. No existe un estudio clínico aleatorio que demuestre que las células CAR-T pueden reemplazar el trasplante de médula ósea. Pero al menos los pacientes que no son aptos para el trasplante de médula ósea pueden recibir un trasplante de células CAR-T.
Toxicity and adverse reactions mainly include cytokine release syndrome, macrophage activation syndrome, hemophilic linfoma and B cell hypoplasia. síndrome de liberación de citoquinas is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 terapia dirigida and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
ia se puede inyectar con glicinina como tratamiento complementario. La hipoplasia persistente de células B, incluso con terapias de reemplazo, puede aumentar el riesgo de infección. Las células B pueden recuperarse después de que las células CAR-T desaparecen en el cuerpo, por lo que los pacientes pueden recibir células CAR-T nuevamente. A medida que más pacientes reciben terapia con células CAR-T, la investigación clínica debe centrarse en el estudio de las reacciones tóxicas y sus métodos de manejo, incluido el bloqueo de citocinas, los esteroides y el momento y la dosis óptimos de la suplementación con proteínas inmunitarias.
Debido a la toxicidad significativa de las células CAR-T, los investigadores también han probado estrategias para integrar genes suicidas en las células o desactivar la expresión génica. Sin embargo, todavía es difícil integrar el sistema de genes suicidas en todas las células CAR-T, porque muchos sistemas de genes suicidas son inmunogénicos (por ejemplo, el virus del herpes simple que expresa timo quinasa) o los profármacos que inducen el suicidio deben administrarse por vía intravenosa. Además, la localización de las células T se puede alterar por la expresión transitoria de los receptores de quimiocinas o el bloqueo farmacológico de los receptores de quimiocinas puede usarse como una estrategia para mejorar la eficacia y reducir la toxicidad.
Emocionantes perspectivas de la terapia con células T con CAR
There are two main obstacles in expanding the application of CAR-T cells beyond B-cell malignancies: finding new targets and mass production. Potentially promising targets include CD30 (for the treatment of Hodgkin’s disease and micosis fungoide), immunoglobulin Gκ light chain (for the treatment of B-cell leukocytes), CD33 and Lewis-Y (acute myeloid leukemia), CD123 and CD44v6 (Acute myeloid leukemia and myeloma), CD19 (B cells), CD23, and ROR1 (chronic lymphocytic leukemia). New targets under study include BCMA, CD70, CD74, CD138 and CS1 (see table below). Currently, pharmaceutical companies, biotechnology companies, universities, and cooperative organizations are conducting CAR-T cell research. This is an exciting period for the treatment of all hematological malignancies; ten years ago, few people expected that the hope of modifying gene therapy would be realized by CAR-T cells for the treatment of hematological malignancies.
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