Inmunoterapia y tratamiento del cáncer.
En los últimos años, la popularidad de la inmunoterapia en el campo de la oncología sigue aumentando. Lancet Oncol publicó el 012 de mayo los resultados preliminares del estudio Keynote-1 que evalúa la eficacia del inhibidor de PD-L3 pembrolizumab en pacientes con cáncer gástrico avanzado, que atrajo mucha atención. La profesora Elizabeth C Smyth del Royal Marsden Hospital de Inglaterra interpretó el estudio, que puede aportarnos algunas ideas e inspiración.
El pronóstico del cáncer gástrico avanzado es malo y menos del 10-15% de los pacientes metastásicos pueden sobrevivir por más de 2 años. Trastuzumab y ramoluzumab para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer gástrico positivo para HER2 pueden mejorar levemente la supervivencia general. Debido a que existen muchos ejemplos de fracasos de fármacos terapéuticos en el campo del cáncer gástrico, parece que estos fármacos han tenido poco éxito. En este desafiante estado actual del tratamiento del cáncer gástrico avanzado, el estudio Keynote-012 realizado por el profesor Kei Muro y sus colegas mostró inicialmente resultados positivos, lo que indica que los inhibidores de PD-L1 tienen un valor terapéutico potencial en el cáncer gástrico avanzado.
Los resultados del estudio Keynote-012 son sorprendentes
En el estudio Keynote-012, los pacientes positivos para PD-L1 con cáncer gástrico avanzado recibieron el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab hasta la progresión de la enfermedad o eventos adversos intolerables. El estudio examinó un total de 162 pacientes con cáncer gástrico avanzado, de los cuales 65 (40%) fueron positivos para la expresión de PD-L1, y finalmente 39 (24%) pacientes se inscribieron en este estudio multicéntrico internacional de fase 1B. Curiosamente, 17 de los 32 pacientes (53%) experimentaron regresión tumoral; 8 de 36 (22%) pacientes con eficacia evaluable habían confirmado remisión parcial. Esta tasa de remisión es consistente con los resultados de los ensayos de inmunoterapia en otros cánceres, con un tiempo de respuesta medio de 40 semanas, y 4 de 36 pacientes (11%) con remisión de la enfermedad no mostraron progresión de la enfermedad en el momento del informe. Como era de esperar, 9 pacientes (23%) experimentaron eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico. En comparación con el 11% al 30% de los pacientes del ensayo de quimioterapia de segunda línea, los resultados fueron muy sorprendentes. En vista del hecho de que los resultados de supervivencia de los recientes ensayos clínicos internacionales de cáncer gástrico se ven afectados por diferencias regionales, Kei Muro y sus colegas demostraron además que la supervivencia de pacientes asiáticos y no asiáticos en el ensayo Keynote-012 es similar.
¿Puede la expresión de PD-L1 predecir la eficacia de la inmunoterapia?
El cribado de la prueba Keynote-012 utiliza inmunohistoquímica para detectar la expresión de PD-L1. Los pacientes con células tumorales, células inmunes o estas dos masas celulares necesitan expresar al menos el 1% de PD-L1 para ser elegibles para el ensayo. Luego, el autor reevaluó el estado de PD-L1 utilizando diferentes ensayos. Los resultados del segundo ensayo indican que la expresión de PD-L1 en células inmunitarias, no en células tumorales, está asociada con la eficacia de pembrolizumab en cáncer gástrico. En segundo lugar, 8 de las 35 biopsias que pudieron evaluarse tuvieron un resultado negativo de PD-L1. Estos resultados demuestran la complejidad del análisis de PD-L1 en general, especialmente la evaluación de biomarcadores para cáncer gástrico. Esta desviación puede deberse a cambios dinámicos en la expresión de PD-L1 después del tratamiento, diferencias en los métodos de evaluación y heterogeneidad del cáncer gástrico. Por lo tanto, no está claro si en los ensayos clínicos anteriores sin detección de biomarcadores, algunos pacientes con pacientes aparentemente negativos para PD-L1 que recibieron tratamiento con medicamentos anti-PD1 para la remisión de la enfermedad se relacionaron con la heterogeneidad de la expresión de biomarcadores, o si existe una correlación real entre biomarcadores y eficacia. Se necesita más investigación
El mejor método para evaluar la expresión de PD-L1 y si es un biomarcador predictivo verdadero y eficaz en la inmunoterapia del cáncer gástrico. Los autores también informan los resultados preliminares de la expresión del gen del interferón gamma como un biomarcador para la predicción independiente de la lesión tisular primaria. Si se verifica este resultado, puede ayudar a evitar algunos problemas relacionados con la inmunohistoquímica en el futuro.
Problemas que necesitan más reflexión
Por supuesto, una prueba de muestra pequeña como Keynote-012 inevitablemente tiene algunos problemas. Primero, no está claro si existe una interacción entre la quimioterapia recibida en el pasado y la eficacia de pembrolizumab. Aunque algunos pacientes que respondieron solo habían recibido quimioterapia de primera línea o menos antes de pembrolizumab, la mayoría (63%) de los pacientes que respondieron habían recibido terapia antitumoral de segunda línea o más. Además, Keynote-012 es una pequeña muestra de los ensayos clínicos iniciales y no se puede incluir en la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico avanzado con una supervivencia corta, lo que puede hacer que las tasas de respuesta relacionadas con la inmunoterapia sean relativamente lentas y falsedades ocasionales.
Los resultados del progreso son poco convincentes. Varios ensayos clínicos en curso están tratando de determinar la ventana de tiempo óptima para la inmunoterapia para los pacientes con cáncer gástrico. En segundo lugar, aunque en teoría, los pacientes con cáncer gástrico con microsomas inestables deberían ser más adecuados para la inmunoterapia, y
En el ensayo Keynote-012, solo la mitad de los pacientes con inestabilidad de microsatélites tratados con pembrolizumab respondieron. Este subtipo de cáncer gástrico representa el 22% del total de pacientes con cáncer gástrico y es digno de más estudio. Finalmente, los parámetros que evalúan los resultados positivos de este ensayo clínico de inmunoterapia contra el cáncer gástrico también deben ser considerados cuidadosamente. La proporción de pacientes que experimentaron remisión de la enfermedad en el ensayo Keynote-012 fue menor que en el ensayo RAINBOW con paclitaxel y ramolizumab combinado. De hecho, la prueba Keynote-012 es negativa a partir de una definición puramente estadística. Los pacientes que respondieron al tratamiento no mostraron una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general. En el futuro, los ensayos clínicos en curso también deben prestar atención a estos problemas.
Los ensayos clínicos relacionados con los tratamientos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 han tenido mucho éxito en el melanoma. En comparación, los resultados del ensayo Keynote-012 parecen ser ligeramente optimistas. Sin embargo, la tasa de mortalidad anual por cáncer gástrico en todo el mundo es tres veces mayor que la del melanoma maligno, por lo que los resultados de este estudio siguen siendo muy importantes. Para la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico que carecen de tratamientos efectivos, los hallazgos actuales son un primer paso emocionante para lograr la remisión a largo plazo de la enfermedad. En los últimos años, la popularidad de la inmunoterapia en el campo de la oncología sigue aumentando. Resultados preliminares del estudio Keynote-012 que evaluó la eficacia del inhibidor de PD-L1 pembrolizumab en pacientes con cáncer gástrico avanzado el 3 de mayo, que atrajo mucha atención. La profesora Elizabeth C Smyth del Royal Marsden Hospital en Inglaterra interpretó el estudio, que puede traernos algunos pensamientos e inspiraciones.
El pronóstico del cáncer gástrico avanzado es malo y menos del 10-15% de los pacientes metastásicos pueden sobrevivir por más de 2 años. Trastuzumab y ramoluzumab para el tratamiento de segunda línea de pacientes con cáncer gástrico positivo para HER2 pueden mejorar levemente la supervivencia general. Debido a que existen muchos ejemplos de fracasos de fármacos terapéuticos en el campo del cáncer gástrico, parece que estos fármacos han tenido poco éxito. En este desafiante estado actual del tratamiento del cáncer gástrico avanzado, el estudio Keynote-012 realizado por el profesor Kei Muro y sus colegas mostró inicialmente resultados positivos, lo que indica que los inhibidores de PD-L1 tienen un valor terapéutico potencial en el cáncer gástrico avanzado.
Los resultados del estudio Keynote-012 son sorprendentes
En el estudio Keynote-012, los pacientes positivos para PD-L1 con cáncer gástrico avanzado recibieron el anticuerpo anti-PD-1 pembrolizumab hasta la progresión de la enfermedad o eventos adversos intolerables. El estudio examinó un total de 162 pacientes con cáncer gástrico avanzado, de los cuales 65 (40%) fueron positivos para la expresión de PD-L1, y finalmente 39 (24%) pacientes se inscribieron en este estudio multicéntrico internacional de fase 1B. Curiosamente, 17 de los 32 pacientes (53%) experimentaron regresión tumoral; 8 de 36 (22%) pacientes con eficacia evaluable habían confirmado remisión parcial. Esta tasa de remisión es consistente con los resultados de los ensayos de inmunoterapia en otros cánceres, con un tiempo de respuesta medio de 40 semanas, y 4 de 36 pacientes (11%) con remisión de la enfermedad no mostraron progresión de la enfermedad en el momento del informe. Como era de esperar, 9 pacientes (23%) experimentaron eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico. Ningún paciente interrumpió el tratamiento debido a eventos adversos relacionados con el sistema inmunológico. En comparación con el 11% al 30% de los pacientes del ensayo de quimioterapia de segunda línea, los resultados fueron muy sorprendentes. En vista del hecho de que los resultados de supervivencia de los recientes ensayos clínicos internacionales de cáncer gástrico se ven afectados por diferencias regionales, Kei Muro y sus colegas demostraron además que la supervivencia de pacientes asiáticos y no asiáticos en el ensayo Keynote-012 es similar.
¿Puede la expresión de PD-L1 predecir la eficacia de la inmunoterapia?
El cribado de la prueba Keynote-012 utiliza inmunohistoquímica para detectar la expresión de PD-L1. Los pacientes con células tumorales, células inmunes o estas dos masas celulares necesitan expresar al menos el 1% de PD-L1 para ser elegibles para el ensayo. Luego, el autor reevaluó el estado de PD-L1 utilizando diferentes ensayos. Los resultados del segundo ensayo indican que la expresión de PD-L1 en células inmunitarias, no en células tumorales, está asociada con la eficacia de pembrolizumab en cáncer gástrico. En segundo lugar, 8 de las 35 biopsias que pudieron evaluarse tuvieron un resultado negativo de PD-L1. Estos resultados demuestran la complejidad del análisis de PD-L1 en general, especialmente la evaluación de biomarcadores para cáncer gástrico. Esta desviación puede deberse a cambios dinámicos en la expresión de PD-L1 después del tratamiento, diferencias en los métodos de evaluación y heterogeneidad del cáncer gástrico. Por lo tanto, no está claro si en los ensayos clínicos anteriores sin detección de biomarcadores, algunos pacientes con pacientes aparentemente negativos para PD-L1 que recibieron tratamiento con medicamentos anti-PD1 para la remisión de la enfermedad se relacionaron con la heterogeneidad de la expresión de biomarcadores, o si existe una correlación real entre biomarcadores y eficacia. Se necesita más investigación
El mejor método para evaluar la expresión de PD-L1 y si es un biomarcador predictivo verdadero y eficaz en la inmunoterapia del cáncer gástrico. Los autores también informan los resultados preliminares de la expresión del gen del interferón gamma como un biomarcador para la predicción independiente de la lesión tisular primaria. Si se verifica este resultado, puede ayudar a evitar algunos problemas relacionados con la inmunohistoquímica en el futuro.
Problemas que necesitan más reflexión
Por supuesto, una prueba de muestra pequeña como Keynote-012 inevitablemente tiene algunos problemas. Primero, no está claro si existe una interacción entre la quimioterapia recibida en el pasado y la eficacia de pembrolizumab. Aunque algunos pacientes que respondieron solo habían recibido quimioterapia de primera línea o menos antes de pembrolizumab, la mayoría (63%) de los pacientes que respondieron habían recibido terapia antitumoral de segunda línea o más. Además, Keynote-012 es una pequeña muestra de los ensayos clínicos iniciales y no se puede incluir en la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico avanzado con una supervivencia corta, lo que puede hacer que las tasas de respuesta relacionadas con la inmunoterapia sean relativamente lentas y falsedades ocasionales.
Los resultados del progreso son poco convincentes. Varios ensayos clínicos en curso están tratando de determinar la ventana de tiempo óptima para la inmunoterapia para los pacientes con cáncer gástrico. En segundo lugar, aunque en teoría, los pacientes con cáncer gástrico con microsomas inestables deberían ser más adecuados para la inmunoterapia, y
En el ensayo Keynote-012, solo la mitad de los pacientes con inestabilidad de microsatélites tratados con pembrolizumab respondieron. Este subtipo de cáncer gástrico representa el 22% del total de pacientes con cáncer gástrico y es digno de más estudio. Finalmente, los parámetros que evalúan los resultados positivos de este ensayo clínico de inmunoterapia contra el cáncer gástrico también deben ser considerados cuidadosamente. La proporción de pacientes que experimentaron remisión de la enfermedad en el ensayo Keynote-012 fue menor que en el ensayo RAINBOW con paclitaxel y ramolizumab combinado. De hecho, la prueba Keynote-012 es negativa a partir de una definición puramente estadística. Los pacientes que respondieron al tratamiento no mostraron una mejora significativa en la supervivencia libre de progresión y la supervivencia general. En el futuro, los ensayos clínicos en curso también deben prestar atención a estos problemas.
Los ensayos clínicos relacionados con los tratamientos anti-CTLA-4 y anti-PD-1 han tenido mucho éxito en el melanoma. En comparación, los resultados del ensayo Keynote-012 parecen ser ligeramente optimistas. Sin embargo, la tasa de mortalidad anual por cáncer gástrico en todo el mundo es tres veces mayor que la del melanoma maligno, por lo que los resultados de este estudio siguen siendo muy importantes. Para la mayoría de los pacientes con cáncer gástrico que carecen de tratamientos efectivos, los hallazgos actuales son un primer paso emocionante para lograr la remisión a largo plazo de la enfermedad.
