La inmunoterapia usa medicamentos para ayudar al propio sistema inmunológico del cuerpo a reconocer y destruir mejor las células cancerosas. La inmunoterapia se puede utilizar para tratar a pacientes con cáncer colorrectal avanzado.
Inhibidor de puntos de control inmunológico
Una parte importante del sistema inmunológico es su capacidad para protegerse a sí mismo de atacar las células normales del cuerpo. Para ello, utiliza proteínas de "punto de control" en las células inmunitarias, que actúan como interruptores que deben activarse (o desactivarse) para iniciar la respuesta inmunitaria.
Las células cancerosas a veces usan estos puntos de control para evitar que el sistema inmunológico las ataque. Sin embargo, los medicamentos destinados a estos puntos de control tienen grandes perspectivas como métodos de tratamiento del cáncer.
Los medicamentos llamados inhibidores de puntos de control se pueden usar en personas cuyas células de cáncer colorrectal han resultado positivas para cambios genéticos específicos, como altos niveles de inestabilidad de microsatélites (MSI-H) o uno de los tipos de reparación de errores de emparejamiento (MMR) Cambios genéticos.
Estos medicamentos se usan en personas cuyo cáncer aún está creciendo después de la quimioterapia. También se pueden usar para tratar a personas cuyo cáncer no se puede extirpar quirúrgicamente, recaídas después del tratamiento (recaída) o se ha diseminado a otras partes del cuerpo (metástasis).
Aprobado inmunoterapia drogas
Inhibidor de PD-1 aprobado
Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) y nivolumab (Nivolumab, Opdivo) son medicamentos que se dirigen a PD-1, una proteína en las células del sistema inmunológico llamadas células T que generalmente ayuda a prevenir que estas células ataquen otras células del cuerpo. Al bloquear el PD-1, estos medicamentos pueden mejorar la respuesta inmunitaria a las células cancerosas.
On May 24, 2017, the US FDA approved the PD-1 inhibitor pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) for the treatment of solid tumor patients with microsatellite highly unstable (MSI-H) / mismatch repair defects (dMMR), The tumor types cover 15 different malignant tumors, including colorectal cancer, small cell lung cancer, and cervical cancer.
El 2 de agosto de 2017, la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) aprobó nivolumab (Navumab, Opdivo) para el tratamiento de fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán. Microsatélite con alta inestabilidad (MSI -H) Tratamiento del cáncer colorrectal metastásico en adultos o niños (≥12 años) o defectos de reparación de desajustes (dMMR).
Inhibidor CTLA-4 aprobado
El ipilimumab (Yervoy) es otro fármaco que puede mejorar la respuesta inmunitaria. No se puede utilizar solo. Debe combinarse con nivolumab, que bloquea CTLA-4, que es otra proteína de las células T.
El caso exitoso de mCRC MSI-High (MSI-High) es el uso conjunto de nivolumab e ipilimumab, que se evaluó en el estudio de fase II CheckMate142. La terapia combinada mostró una ORR (tasa de respuesta objetiva) del 49%, y 5 de 119 pacientes tuvieron RC (respuesta completa) y 53 PR (respuesta parcial). La mayoría de los pacientes (n = 82) habían recibido previamente fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán. En estos pacientes, la TRO fue del 46%, 3 RC y 35 RP.
Según los datos de CheckMate-142, la FDA aprobó la combinación (Nivolumab + Ipilimumab) para el tratamiento de pacientes adultos y pediátricos de 12 años o más, incluidos los pacientes con CCRm con MSI-H o defectos de reparación de desajustes (dMMR). Estos pacientes progresaron después del tratamiento con fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán.
Interpretación de la aplicación de MSI / dMMR en terapia colorrectal
MSI se refiere a la pérdida de genes de reparación de errores de apareamiento causada por la metilación del ADN o mutaciones genéticas, lo que resulta en cambios en la longitud de las secuencias repetidas de microsatélites. El estudio encontró que MSI-H es un biomarcador importante para tumores adecuados para inmunoterapia.
MSI es inestabilidad de microsatélites, MMR (reparación de desajustes) se refiere a la función de reparación de desajustes de genes. El gen de reparación de errores de emparejamiento humano (gen MMR) puede expresar la proteína de reparación de errores de emparejamiento correspondiente después de la transcripción y traducción. Si la pérdida de expresión de cualquier proteína MMR puede causar defectos en la función de reparación de los desajustes de la célula, el desajuste de bases en el proceso de replicación del ADN La pérdida de la función de reparación conduce a la acumulación, lo que conduce a la aparición de inestabilidad de microsatélites (MSI). Aproximadamente el 15% de los cánceres colorrectales son causados por la vía MSI.
La PCR se puede utilizar para detectar la longitud de los sitios de microsatélites (los microsatélites son repeticiones en tándem de secuencias cortas de ADN en el genoma de eucariotas) en el ADN de las células tumorales y luego se comparan con el ADN de la célula normal correspondiente. Con la popularización y aplicación de NGS (secuenciación de segunda generación), además de la inmunohistoquímica tradicional y la detección por PCR, el estado de microsatélites también se puede detectar en la plataforma NGS. Para comprender las instituciones autorizadas de pruebas genéticas de NGS en el país y en el extranjero, consulte al 400-626-9916.
Además, las muestras tumorales (incluidas las muestras quirúrgicas y las muestras de punción) también se pueden utilizar para la detección inmunohistoquímica de cuatro genes no coincidentes, incluidos: MLH1, MSH2, MSH6 y PMS2. Siempre que falte alguna de estas cuatro proteínas, el tumor pertenece a dMMR, que es un defecto de la función de reparación de errores de apareamiento. Si las cuatro proteínas se expresan positivamente y el tumor es pMMR, la función de reparación de errores de apareamiento está completa.
Análisis de informes de pruebas genéticas MSI
La siguiente imagen muestra a un paciente de la Red Global de Oncólogos que se descubrió que tenía MSI-H después de una prueba de MSI realizada por una empresa nacional de pruebas genéticas (400-626-9916). Este paciente tiene mucha suerte y es apto para inmunoterapia.
Otro paciente de la Red Global de Oncólogos fue evaluado positivamente por el gen Keruis de EE. UU. (400-626-9916) y las cuatro proteínas fueron positivas (positivas), lo que significa que el paciente era pMMR y no era apto para la inmunoterapia aprobada anteriormente .
La interpretación de los resultados finales de la prueba se puede dividir en MSS (estabilidad de microsatélites), MSI-L (microsatélites de baja inestabilidad) y MSI-H (microsatélites de alta inestabilidad). Generalmente, dMMR es equivalente a MSI-H y pMMR es equivalente a MSS y MSI-L.
Precauciones para el uso de inhibidores de PD-1
- Estos medicamentos se administran como infusiones intravenosas (IV) cada 2 o 3 semanas.
- Los efectos secundarios de estos medicamentos incluyen fatiga, tos, náuseas, picazón, erupción cutánea, pérdida de apetito, estreñimiento, dolor en las articulaciones y diarrea.
- Otros efectos secundarios más graves ocurren con menos frecuencia. Ocasionalmente, el sistema inmunológico puede atacar otras partes, posiblemente causando problemas graves o potencialmente mortales en los pulmones, intestinos, hígado, glándulas productoras de hormonas, riñones u otros órganos.
- Durante la infusión, es necesario controlar el estado físico del paciente en tiempo real.
Precauciones con el medicamento ipilimumab
- Este medicamento se usa con nivolumab (Opdivo) para tratar el cáncer colorrectal, pero no se puede usar solo. Se administra por infusión intravenosa (IV), generalmente cada 3 semanas durante 4 ciclos de tratamiento.
- Los efectos secundarios más comunes de este medicamento incluyen fatiga, diarrea, sarpullido y picazón.
- Cuando se usa este medicamento, los efectos secundarios graves parecen ser más comunes que con los inhibidores de PD-1. Al igual que los inhibidores de PD-1, este medicamento puede hacer que el sistema inmunológico ataque otras partes del cuerpo, lo que puede causar problemas graves en el intestino, el hígado, las glándulas productoras de hormonas, los nervios, la piel, los ojos u otros órganos. En algunas personas, estos efectos secundarios pueden poner en peligro la vida.
- Durante la infusión, es necesario controlar el estado físico del paciente en tiempo real.
¿Cómo elegir los fármacos de inmunoterapia en el cáncer colorrectal?
El Dr. Chiorean, experto estadounidense en cáncer colorrectal, dijo: “El pembrolizumab o el nivolumab son más preferidos para los pacientes con MSI-H. Rara vez se usa nivolumab combinado con ipilimumab (inhibidor de CTLA-4). Creo que la diferencia es
Es muy pequeño. De manera similar, algunas personas pueden argumentar que CTLA-4 puede ser mejor tolerado por la respuesta inhibidora, pero también creo que la toxicidad es significativamente mayor. "
El Dr. Messersmith dijo que cuando necesitaba obtener rápidamente efectos terapéuticos, utilizaba la terapia combinada de nivolumab e ipilimumab. Agregar ipilimumab puede obtener una tasa de respuesta adicional del 15% al 20%. Si el paciente presenta síntomas se puede añadir. Aunque esto puede aumentar las reacciones adversas, el efecto del tratamiento es aún mayor. Esto requiere una evaluación de la condición física del paciente.
Si los pacientes y sus familias tienen dificultades para elegir un medicamento de inmunoterapia, pueden consultar a expertos nacionales autorizados en cáncer colorrectal a través de la Red Global de Oncólogos (+91 96 1588 1588) para determinar el plan de tratamiento final más adecuado.
