La inflamación crónica puede causar una variedad de tumores malignos, incluido el cáncer de hígado. Anteriormente se creía que la inflamación afecta directamente a las células tumorales y estimula su diferenciación para protegerlas de la muerte. Michael Karin y otros de la Universidad de California en San Diego descubrieron que la hepatitis crónica estimula el cáncer de hígado al suprimir la vigilancia inmunológica. (Naturaleza. 2017 de noviembre de 08. doi: 10.1038 / naturaleza24302)
Recently, immunotherapy represented by immune checkpoint inhibitors and adoptive T-cell therapy has achieved great success in tumor treatment. Prompt the significant effect of activated immune cells to eradicate tumors, but now we have not taken the role of immune surveillance or adaptive immunity in tumorigenesis seriously. This study provides the most powerful and direct evidence to support adaptive immunity to actively prevent cáncer de hígado.
Los investigadores no utilizaron el modelo de ratón inducido por mutación genética diseñado tradicional, sino un modelo de ratón derivado del curso natural de la esteatohepatitis no alcohólica (NASH). Este tumor es más similar al cáncer de hígado humano. NASH es una enfermedad hepática crónica progresiva causada por la acumulación de grasa en el hígado. Puede causar daño hepático, fibrosis y una gran cantidad de mutaciones genéticas, lo que lleva a cirrosis, insuficiencia hepática y carcinoma hepatocelular.
El estudio encontró que las mutaciones genéticas relacionadas con NASH pueden estimular el sistema inmunológico, incluidas las células T citotóxicas, para reconocer y atacar las células tumorales emergentes; sin embargo, en humanos y ratones, la hepatitis crónica también provoca la acumulación de células linfocitos IgA+ inmunosupresoras.
En la batalla de dos células inmunes, las células IgA + y las células T citotóxicas, ganan los linfocitos inmunosupresores. Las células IgA+ expresan el ligando de muerte programada 1 (PD-L1) y la interleucina-10, e inhiben directamente los linfocitos T CD8+ hepatotóxicos a través de PD-L1. Una vez suprimidas las células T, se forman y crecen tumores hepáticos en ratones con hepatitis crónica.
Además, entre los 15 ratones que carecían de células T citotóxicas antitumorales, el 27% de los ratones desarrollaron grandes tumores hepáticos a los 6 meses, y ninguno de los ratones con células T citotóxicas tenía tumores. Casi no hay tumor en ratones sin linfocitos inmunosupresores, lo que sugiere la ausencia de células IgA+, por lo que las células T citotóxicas pueden liberarse para completar el efecto antitumoral.
PD-L1 tiene el efecto de inducir a los linfocitos inmunosupresores a suprimir las células T citotóxicas, exponiendo la debilidad de este mecanismo de acción. Cuando los investigadores utilizaron fármacos o ingeniería genética para inhibir PD-L1, las células IgA+ fueron eliminadas del hígado. Las células T tóxicas reactivadas desempeñan un papel en la eliminación de tumores. Esto proporciona apoyo teórico para bloquear PD-L1 con fármacos inhibidores de PD-1 que pueden provocar la regresión del cáncer de hígado. El primer miembro de esta clase de fármacos, nivolumab, ha sido aprobado recientemente para el tratamiento del carcinoma hepatocelular avanzado. Los investigadores están estudiando cómo se agregan las células IgA+ en el hígado, con la esperanza de encontrar formas de interferir con la acumulación o generación de estas células y proporcionar nuevas ideas para la prevención o el tratamiento temprano del cáncer de hígado.
El nivolumab (Nivolumab, Opdivo) de Bristol-Myers Squibb fue aprobado por la FDA de EE. UU. en septiembre de este año para pacientes con carcinoma hepatocelular después del tratamiento con sorafenib, convirtiéndose en el primer y único fármaco inmune antitumoral aprobado por la FDA en esta indicación.
En la actualidad, se están utilizando inhibidores de PD-1, incluidos Pembrolizumab (Keytruda), Durvalumab (Imfinzi) de AstraZeneca, BeiGene BGB-A317, SHR-1210 de Hengrui, etc. Se están realizando ensayos clínicos para el tratamiento del cáncer de hígado.
