El fármaco Avapritinib (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) dirigido a tumores del estroma gastrointestinal fue aprobado por la USFDA el 9 de enero de 2020. El fármaco cubre dos indicaciones: para el tratamiento de pacientes adultos con resección inoperable o GIST metastásico portador del receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas mutación alfa (PDGFRA) exón 18 (incluida la mutación PDGFRA D842V), y pacientes adultos con GIST metastásico o no quirúrgico de cuatro líneas.
La ORR es tan alta como el 86%, Avapritinib brinda una nueva esperanza a los pacientes con tumores del estroma gastrointestinal
En noviembre de 2019, la reunión anual de la Sociedad de Oncología del Tejido Conectivo (CTOS) anunció los resultados del ensayo clínico de fase I NAVIGATOR sobre avapritinib en mutaciones del exón 18 de PDGFRA y pacientes que reciben GIST de cuarta línea.
1. Antecedentes de la investigación
Al 16 de noviembre de 2018, se inscribieron un total de 121 pacientes de cuarta línea y superiores (principalmente mutaciones KIT) y 43 pacientes GIST con mutaciones en el exón 18 de PDGFRA. El ensayo exploró la dosis inicial del ensayo como "400 mg por vía oral una vez al día", y luego redujo la dosis recomendada a "300 mg por vía oral una vez al día" debido a la toxicidad. El paciente recibió Avapritinib hasta la progresión de la enfermedad o hasta una toxicidad inaceptable.
2. Datos de eficacia
Para los pacientes con mutación del exón 18 de PDGFRA, hubo 3 casos de remisión completa (OR) y 34 casos de remisión parcial (PR), y la tasa de respuesta objetiva (ORR) fue del 86%. No se alcanzó la mediana de duración de la respuesta (DOR) ni la mediana de supervivencia libre de progresión (SSP). En la fecha de corte de los datos (la mediana del tiempo de seguimiento fue de 10.9 meses), el 78% de los pacientes todavía respondieron.
De 111 pacientes con GIST de cuarta línea o superior, 1 tuvo remisión completa, 23 tuvo remisión parcial, la TRO fue del 22%, la duración media de la respuesta fue de 10.2 meses, la mediana de SLP fue de 3.7 meses y la mediana del tiempo de seguimiento fue de 10.8. mes.
En términos de seguridad, la mayoría de los eventos adversos (EA) son en su mayoría de grado 1, 2 y los más comunes son náuseas, fatiga, anemia, diarrea, vómitos, etc.; EA relacionados con grado 3-4 ≥ 2%, anemia, fatiga, Fosfemia baja, hiperbilirrubinemia, neutropenia y diarrea. El 10% de los pacientes interrumpieron el tratamiento debido a EA relacionados con el tratamiento.
3. Valor clínico
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in tumores del estroma gastrointestinal (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Cerradura sin llave-PDGFRA exón 18 mutante GIST
estroma gastrointestinal tumor (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with tumores del estroma gastrointestinal, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
Actualmente, hasta el 85% de los tumores GIST tienen una de las dos mutaciones genéticas PDGFRA y KIT. Estas mutaciones conducen a la producción de proteínas KIT y PDGFRA anormales, que impulsan el cáncer. Estas dos proteínas generalmente pueden desactivarse con imatinib y medicamentos similares que bloquean la actividad de la proteína. Pero la mutación del exón 18 de PDGFRA es muy especial, cambia la forma de la proteína PDGFRA, evitando así que el fármaco se una a ella. Para la mutación PDGFR [exón 18], la "clave" anterior no es adecuada para este "bloqueo".
Avapritinib se une selectivamente a las proteínas PDGFRA y KIT. En estudios de laboratorio, el fármaco puede unirse a todas las proteínas PDGFRA mutantes probadas e inhibir su actividad en las células cancerosas.
Cuatro fármacos aprobados actualmente para los tumores del estroma gastrointestinal: Avapritinib, imatinib, sunitinib y rifaginib. Avapritinib solo se une a enzimas mutantes específicas llamadas quinasas (círculos rojos) en las células, mientras que medicamentos similares se unen a más quinasas. Imagen: Tecnología de señalización celular.
Medicamento dirigido aprobado para el tumor del estroma gastrointestinal (GIST) | Otras indicaciones de cáncer | Listado nacional |
Gleevec | imatinib | Leucemia linfocítica aguda (Cromosoma Filadelfia positivo), leucemia eosinofílica crónica, leucemia mieloide crónica con cromosoma Filadelfia positivo, dermatofibrosarcoma protuberans, tumor mieloproliferativo | Listado e incluido en el seguro médico |
Regorafenib | Stivarga | Liver cancer, cáncer colonrectal | Listado e incluido en el seguro médico |
Sutent | sunitinib | Xixianai, cáncer de riñón | Listado e incluido en el seguro médico |
Avapritinib (Ayvakit) | no | No estante en la lista |
Otros avances de la investigación de los tumores del estroma gastrointestinal
Ripretinib
Ripretinib es un inhibidor de la quinasa tipo II que puede inhibir ampliamente las mutaciones del bucle de activación en KIT y PDGFRA. Es un inhibidor de quinasa con una función de "control de interruptor", que puede activar el bucle de activación (o activar el "interruptor") en. La conformación activa, a su vez, inhibe todos los mutantes KIT y PDGFRA probados. La eficacia de ripretinib en modelos preclínicos de cáncer y en ensayos clínicos iniciales también validó que ripretinib puede inhibir la mutación KIT universal en pacientes con GIST farmacorresistente.
Los datos del estudio de fase III (INVICTUS) mostraron que los pacientes que recibieron ripretinib tenían un 85% menos de riesgo de progresión del tumor o muerte en comparación con placebo, con una mediana de SG de 15.1 meses y 6.6 meses en el grupo de placebo. El tratamiento tardío de GIST de cuarta línea o superior aporta beneficios duales de la SLP y la SG, y el ripretinib muestra una mejor tolerabilidad.
larotrectnib
El primer fármaco dirigido del mundo que no distingue las fuentes tumorales para el tratamiento inicial: Vitrakvi® (larotrectinib, en lo sucesivo denominado larotinib), ha sido aprobado por la comunidad global de tumores desde que se aprobó para su comercialización en noviembre de 2018 Los médicos y los pacientes han traído nuevos esperanzas y opciones.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and cáncer de tiroides, y puede ser utilizado tanto para adultos como para niños. La fusión del gen NTRK existe en el 0.7% ~ 3.6% de los tumores del tracto digestivo.
Por lo tanto, si realiza una prueba genética, primero puede ver si hay alguna mutación que pueda traer un milagro de supervivencia, puede llamar al departamento médico de la Red Global de Oncólogos para interpretar el informe.
Creo que con el advenimiento de medicamentos cada vez más dirigidos, los pacientes con estroma gastrointestinal
Los tumores pueden obtener más opciones de tratamiento y beneficios de supervivencia más prolongados. También espero que estos medicamentos se puedan incluir en China lo antes posible y se incluyan en el seguro médico para el beneficio de más pacientes.