Inmunoterapia para el cáncer de colon, inmunoterapia para el cáncer de recto, inmunoterapia para el cáncer colorrectal y tratamiento PD-1/PD-L1 para el cáncer colorrectal.
Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV cáncer de colon have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted inmunoterapia options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced cáncer colonrectal has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.
En 2020, ¿qué nuevas opciones de tratamiento están disponibles para los pacientes con cáncer colorrectal? Qué nuevos medicamentos están llegando al mercado, el Departamento Médico de la Red Global de Oncólogos ha compilado la información más reciente para su referencia.
Estrategia holística de tratamiento farmacológico para el cáncer de colon avanzado
1. Tratamiento de primera línea
Las opciones de tratamiento para el cáncer colorrectal avanzado incluyen quimioterapia dirigida e inmunoterapia. Antes del tratamiento se deben realizar pruebas genéticas, ya que el médico elaborará un plan de tratamiento en función de la ubicación de la lesión original, las mutaciones genéticas y la detección de biomarcadores.
La química del cáncer colorrectal generalmente elige una combinación de múltiples medicamentos. Los médicos combinan y combinan de acuerdo con la situación real del paciente. El esquema de combinación estándar inicial comúnmente utilizado es el siguiente:
1. FOLFOX (LV / 5-fluorouracilo + oxaliplatino)
2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabina) + Oxaliplatino)
3. FOLFIRI (LV / 5-fluorouracilo + irinotecán)
4. FOLFOXIRI (LV / 5-fluorouracilo + irinotecan + oxaliplatino)
Estos tratamientos generalmente se usan en combinación con Avastin® (bevacizumab) para mejorar la supervivencia, especialmente para el tratamiento del cáncer de colon izquierdo.
Hablando de eso, también debemos recordarles a todos que el plan de tratamiento y el pronóstico de los tumores de cáncer colorrectal que ocurren en el lado izquierdo (colon descendente, colon sigmoide, recto) y el lado derecho (colon ascendente, colon transverso, ciego) son completamente diferentes, y no debe confundirse. Después del diagnóstico, todos deben encontrar un experto autorizado para formular un plan de tratamiento.
The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-
El plan específico para la mitad derecha de los pacientes con RAS / RAF de tipo salvaje es el siguiente. El plan de nivel I recomendado (preferido): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. En comparación con FOLFIRI + Avastin, se estima que la tasa de supervivencia general a 5 años de FOLFOXIRI + Avastin se ha duplicado. Régimen recomendado de clase II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.
2. Tratamiento de segunda línea
En primera línea utilizaremos bevacizumab combinado con quimioterapia. Si el tratamiento no es eficaz, podemos cambiar el régimen de quimioterapia y seguir usando bevacizumab. Por supuesto, también es posible cambiar otro fármaco dirigido al mismo tiempo que un régimen de quimioterapia, cambiar a abercept o ramucirumab.
3. Tratamiento de tercera línea y de espalda
La elección de opciones de medicamentos de primera y segunda línea para el cáncer colorrectal suele ser algunos medicamentos de quimioterapia relativamente estándar y medicamentos dirigidos. Comenzar desde el tratamiento de tercera línea es un tratamiento de línea de fondo. El plan de tratamiento de respaldo puede usar algunos medicamentos quimioterapéuticos orales que acaban de salir, incluido TAS-102, así como S-1 (tegio), rifafina o alguna inmunoterapia, como pembrolizumab (MSI-H).
Avances en la terapia dirigida precisa para el cáncer colorrectal
En la versión 2017 de las pautas de tratamiento del cáncer colorrectal, las recomendaciones para las pruebas genéticas solo involucran a KRAS, NRAS, dMMR y MSI-H, y en las últimas pautas de tratamiento en 2020, se encuentran nuevos objetivos como BRAF, HER2, NTRK, etc. Point recientemente incluido, a través de pruebas genéticas, para comprender más información molecular del cáncer colorrectal, puede ayudarnos a encontrar más opciones de medicamentos. La tasa de supervivencia promedio de los pacientes es de más de 3 años, lo que es un gran avance gracias a la medicina de precisión.
1. ¿Qué genes deben probarse en pacientes con cáncer colorrectal?
Después del diagnóstico, el médico debe realizar pruebas genéticas de cada paciente con cáncer colorrectal metastásico (CCRm) lo antes posible para determinar el subgrupo de la enfermedad, ya que esta información puede predecir el pronóstico del tratamiento, como la amplificación de HER2 sugiere anti-EGFR. tratamiento Resistencia a los medicamentos. ¡Deben probarse los siguientes genes!
MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.
2. Dianas y medicamentos dirigidos que pueden tratarse actualmente
VEGF: Bevacizumab, Apsip
VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib
EGFR: cetuximab, panitumumab
PD-1/PDL-1: pamluzumab, nivolumab
CTLA-4: ipilimumab
BRAF: Vimofinilo, Connefini
NTRK: larotinib
La lista de medicamentos dirigidos y de inmunoterapia para el cáncer colorrectal que se han aprobado hasta ahora en el país y en el extranjero:
| Empresa de I + D + i | Objetivo de la droga | Nombre del fármaco de destino | Hora de comprar | Is China en el camino |
| Bristol-Myers Squibb | Her1 (EGFR/ErbB1) | Cetuximab (cetuximab) | 2006 | Sí |
| Takeda/Amgen | Her1 (EGFR/ErbB1) | Panitumumab (panitumumab) | 2005 | no |
| Bayer | EQUIPO / PDGFRβ / RAF / RET / VEGFR1 / 2/3 | regorafenib (regofenib) | 2012 | Sí |
| Hutchison Whampoa | VEGFR1/2/3 | Fruquintinib (fruquintinib) | 2018 | Sí |
| Sanofi | VEGFR A/B | Ziv-aflibercept (Abercept) | 2012 | no |
| Eli Lilly | VEGFR2 | Ramucirumab (ramucirumab) | 2014 | no |
| Genentech | VEGFR | Bevacizumab (bevacizumab) | 2004 | Sí |
| Bristol-Myers Squibb | PD-1 | Nivolumab (Nivolumab) | 2015 | Sí |
| Pfizer | BRAF V600E | Encorafenib (Connefini) | 2020 | no |
| Bristol-Myers Squibb | CTLA-4 | Ipilimumab (ipilimumab) | 2011 | no |
Indicaciones de fármacos dirigidos contra el cáncer colorrectal
Las indicaciones de bevacizumab son : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent cáncer de pulmón de células no pequeñas.
Las indicaciones de trastuzumab son : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric adenocarcinoma o pacientes con adenocarcinoma de la unión gastroesofágica.
Las indicaciones de pertuzumab son : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early cáncer de mama.
Las indicaciones de Nivolumab son : mutación del gen del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) negativo y anaplásico linfoma quinasa (ALK) negativo, progresión previa de la enfermedad o intolerable localmente avanzado o metastásico después de recibir quimioterapia basada en platino Pacientes adultos con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).
Las indicaciones de regorafenib son : pacientes con cáncer colorrectal metastásico previamente tratado. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab y lapatini
b aún no están disponibles en China.
Mutación del gen EGFR
El receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) se encuentra en aproximadamente el 10% de los cánceres de colon, más comúnmente en el lado izquierdo.
La FDA aprobó oficialmente cetuximab y panitumumab en 2004 y 2006 para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado.
Nombre del fármaco: panitumumab (Vectibix)
Objetivo: EGFR
Fabricante: Amgen (exterior)
Indicaciones: cáncer colorrectal positivo a EGFR, cáncer colorrectal negativo a KRAS
Nombre del fármaco: Cetuximab (Erbitux)
Objetivo: EGFR
Fabricante: Merck (exterior)
Indicaciones: cáncer colorrectal avanzado, cáncer de cabeza y cuello
Mutación del gen BRAF V600E
El 7-10% de los pacientes con cáncer de colon son portadores de la mutación BRAF V600E. La mutación BRAF V600E es una mutación activadora de BRAF y es la variante con la mayor proporción de BRAF.
Tiene características clínicas únicas:
Aparece principalmente en el colon derecho;
La proporción de dMMR es alta, llegando al 20%;
Mal pronóstico de la mutación BRAF V600E;
Modo de transferencia atípico;
Los pacientes con genes mutantes BRAF generalmente tienen un pronóstico desfavorable, y se ha demostrado que algunos fármacos antineoplásicos precisos duplican el tiempo de supervivencia.
El estudio encontró que FOLFOXIRI + bevacizumab puede convertirse en el mejor tratamiento para pacientes con mutaciones BRAF.
Las pautas de la NCCN para la versión V2 2019 recomiendan el tratamiento de segunda línea del cáncer colorrectal metastásico para BRAF V600E:
Verofenib + irinotecán + cetuximab / panitumumab
Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab
Encorafenib + Binimetinib + Cetux / Pan
The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Braftoví second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.
Mutación del gen Kras
El cáncer de colon de tipo salvaje KRAS es el tratamiento de elección de primera línea para la quimioterapia combinada dirigida, entonces, ¿qué tipo de opción de quimioterapia elegir?
Al elegir un determinado fármaco dirigido, se recomienda elegir un régimen de quimioterapia con una SG más prolongada, es decir, cetuximab debe combinarse con FOLFOX y bevacizumab debe combinarse con FOLFIRI. La elección específica del plan debe combinarse con un análisis clínico específico:
Si hay esperanza de cura, generalmente se prefiere cetuximab combinado con quimioterapia, porque la eficacia objetiva reciente del cetuximab es mayor que la del bevacizumab;
Para los pacientes con enfermedad incurable avanzada, se puede usar bevacizumab combinado con quimioterapia como primera línea, seguido de cetuximab o panitumumab.
Los pacientes con cáncer de colon metastásico deben someterse a pruebas para determinar el estado de la mutación RAS, incluidos KRAS y NRAS. Se debe determinar al menos el estado del exón 2 de KRAS.
Si las condiciones lo permiten, es necesario aclarar el estado de la mutación del exón 2 de KRAS y de NRAS.
Bevacizumab combinado con quimioterapia de dos fármacos puede brindar beneficios de SSP (mediana de supervivencia libre de progresión) y SG (supervivencia general) a los pacientes con mutaciones de KRAS.
Para los pacientes con mutaciones de RAS, el uso de cetuximab puede tener un impacto negativo en la eficacia general.
Los pacientes con mutaciones de KRAS o mutaciones de NRAS no deben usar cetuximab o panitumumab.
Amplificación de HER2
Se encontró amplificación o sobreexpresión de HER2 en 2% a 6% de los pacientes con cáncer colorrectal avanzado o metastásico.
Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on tumor células.
My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 terapia dirigida may benefit patients.
Mutación de fusión del gen NTRK
Aproximadamente del 1 al 5% de los pacientes con cáncer de colon desarrollan fusión NTRK y se recomienda la prueba NGS.
From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Tumor gastrointestinal Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.
Los resultados de la prueba mostraron que la tasa de remisión general del subgrupo de cáncer gastrointestinal fue del 43% y la tasa de remisión general de los pacientes con cáncer de colon fue del 50%. La duración de la respuesta varía mucho, desde 3.5 meses hasta más de 14.7 meses.
After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.
Una mujer de 75 años con cáncer colorrectal metastásico (CCR) tiene mucha suerte:
Tumor de colon primario.
Cáncer de peritoneo.
Metástasis hepática.
Entratinib 1600 mg / m 2 se tomó por vía oral una vez a la semana una vez a la semana durante 4 días consecutivos (es decir, 4 días / 3 días de descanso), cada 28 días durante tres semanas consecutivas. Después de ocho semanas de tratamiento, la lesión se redujo significativamente.
Inmunoterapia contra el cáncer colorrectal y un nuevo inventario de avances
Orden de pronóstico: tipo salvaje MSI-H y BRAF> mutante MSI-H y BRAF> tipo salvaje MSS y BRAF> mutante MSS y BRAF.
1. Cáncer colorrectal metastásico MSI-H / dMMR
La alta inestabilidad de microsatélites (MSI-H) es un factor de buen pronóstico y la tasa de mutación BRAF en el cáncer colorrectal MSI-H es de aproximadamente el 50%.
Los inhibidores de los puntos de control inmunológico son un tratamiento eficaz para la MSI-H. Los inhibidores del punto de control inmunológico que se aplican actualmente a los pacientes con CCRm de tipo MSI-H incluyen pembrolizumab, nivolumab e ipilimumab.
La combinación de nivolumab / ipilimumab muestra una fuerte actividad en el tratamiento de primera línea
La combinación de primera línea de nivolumab (Opdivo) e ipilimumab (Yervoy) ha demostrado un beneficio clínico fuerte y duradero en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (CCRm), y su tumor es la inestabilidad de microsatélites (MSI-H) / Defecto de reparación de desajustes (dMMR) -a FACP Heinz-Josef Lenz, MD, dijo que las personas con antecedentes de mal pronóstico.
En el ensayo de fase II CheckMate-142, los investigadores examinaron la seguridad y eficacia de nivolumab más ipilimumab en dosis bajas como tratamiento de primera línea para pacientes con CCRm MSI-H / dMMR (n = 45). Los resultados anteriores presentados en la conferencia ESMO 2018 mostraron que la tasa de respuesta general (ORR) de 45 pacientes fue del 60% y la tasa de control de la enfermedad fue del 84%. En la Reunión Anual de la ASCO de 2019, se anunció la actualización clínica del ensayo. En una mediana de seguimiento de 19.9 meses, la proporción de TRO a la combinación evaluada por el investigador aumentó al 64%, y el 84% de los pacientes tuvo control de la enfermedad durante ≥12 semanas.
2. Cáncer colorrectal MSS
Nuevo avance en el cáncer colorrectal MSS: regorafen
ib (Stivarga) + nivolumab
Para un paciente con enfermedad por estabilización de microsatélites (MSS), aproximadamente 53 pacientes recibieron [terapia de combinación] y lograron una alta tasa de respuesta del 40%, lo cual es inaudito en esta parte de los pacientes refractarios.
Hay datos persistentes que sugieren que la terapia anti-VEGF puede tener un efecto sinérgico con el bloqueo de PD-1. Ahora, esta es la primera vez entre la población de MSS. Al combinar estas dos estrategias de tratamiento, hemos visto resultados muy impresionantes. Por lo tanto, al combinar estrategias anti-VEGF con supresión de puntos de control inmunológico, los pacientes con enfermedad de MSS tendrán mayores beneficios de supervivencia.
Conclusión del artículo
En la era de la terapia dirigida, todos los pacientes con cáncer colorrectal deben pasar la detección de MSI, el análisis de mutación de RAS y BRAF, y realizar la amplificación de HER2, NTRK y la detección de otros genes en la medida de lo posible. Las pruebas genéticas (NGS) se incluirán en el estándar de examen inicial grande para la mayoría de los pacientes. Ahora los pacientes domésticos pueden ser evaluados a través de la Red Global de Oncólogos.
Vivimos en la revolución molecular del tratamiento del cáncer colorrectal. Hemos aprendido mucho sobre la genética molecular del cáncer de colon y cómo traducirla en decisiones de tratamiento clínico. Habrá más en el futuro. En cuanto a los últimos avances en investigación y el mejor plan de medicación para el cáncer colorrectal, solo los mejores expertos en cáncer nacionales y extranjeros tienen una rica experiencia clínica. Los pacientes con cáncer colorrectal pueden solicitar una consulta con expertos autorizados a través de la Red Global de Oncólogos para obtener el mejor plan de tratamiento.
