El cáncer colorrectal es uno de los tumores malignos más comunes. En China, la incidencia de cáncer colorrectal ocupa el cuarto y tercer lugar entre hombres y mujeres, respectivamente. Al entrar en un estado de enfermedad avanzada, la estrategia de tratamiento para estos pacientes es un tratamiento integral basado en quimioterapia. En comparación con el mejor tratamiento de apoyo, puede prolongar significativamente el período de supervivencia y mejorar la calidad de vida. En los últimos dos años, con la profundización de la investigación sobre la focalización molecular del cáncer, la eficacia de los fármacos dirigidos es cada vez mejor y los efectos secundarios son pequeños, por lo que los médicos y los pacientes tienen más opciones de tratamiento. Echemos un vistazo al colorrectal. ¿Cuáles son las opciones de medicamentos actuales para el cáncer?
Plan de tratamiento del cáncer colorrectal
(1) Se recomienda detectar el estado genético del tumor K-ras, N-ras y BRAF antes del tratamiento, y no se recomienda EGFR como elemento de prueba de rutina.
(2) La quimioterapia combinada debe usarse como tratamiento de primera y segunda línea para pacientes con cáncer colorrectal metastásico que pueden tolerar la quimioterapia. Se recomiendan los siguientes regímenes de quimioterapia: FOLFOX o FOLFIRI, o combinado con cetuximab (recomendado para pacientes con genes K-ras, N-ras, BRAF de tipo salvaje), CapeOx, FOLFOX o FOLFIRI, o combinado con bevacizumab.
(3) Se recomienda a los pacientes con quimioterapia de más de tercera línea que prueben medicamentos dirigidos o participen en ensayos clínicos. Para los pacientes que no usan medicamentos dirigidos en la terapia de primera y segunda línea, también se puede considerar el irinotecán combinado con la terapia con medicamentos dirigidos.
(4) Se recomienda el regofinil o los ensayos clínicos para los pacientes que han fracasado en el tratamiento del sistema de tercera línea y por encima del estándar. Para los pacientes que no usan medicamentos dirigidos en el tratamiento de primera y segunda línea, también se puede considerar irinotecán combinado con cetuximab (recomendado para genes K-ras, N-ras, BRAF de tipo salvaje).
(5) Para los pacientes que no pueden tolerar la quimioterapia combinada, se recomienda el esquema de fluorouracilo + folinato cálcico o el fármaco único de capecitabina o fármacos dirigidos combinados. Los pacientes con cáncer colorrectal avanzado que no son adecuados para el régimen de fluorouracilo + leucovorina cálcica pueden considerar el tratamiento con raltrexona como agente único.
(6) Los pacientes cuya enfermedad es estable después de 4 a 6 meses de tratamiento paliativo pero que aún no tienen posibilidad de resección R0 pueden considerar iniciar un tratamiento de mantenimiento (como el uso de fluorouracilo menos tóxico + leucovorina cálcica o un tratamiento dirigido combinado de capecitabina con un solo fármaco, o suspender el tratamiento del sistema sistémico) para reducir la toxicidad de la quimioterapia combinada.
(7) Para pacientes con mutación del gen BRAF V600E, si el estado general es mejor, se puede considerar FOLFOXIRI o la terapia de primera línea combinada con bevacizumab.
(8) Si el estado general o la función del órgano es muy deficiente en pacientes avanzados, se recomienda el mejor tratamiento de apoyo.
(9) Si la metástasis se limita al hígado y / o al pulmón, consulte los principios de tratamiento de la metástasis hepática y pulmonar.
(10) Para los pacientes con recidiva local de cáncer colorrectal, se recomienda una evaluación multidisciplinaria para determinar si tienen la oportunidad de ser resecados o recibir radioterapia nuevamente. Si solo es adecuado para la quimioterapia, se adoptan los principios anteriores de tratamiento farmacológico para pacientes avanzados.
Elección de quimioterapia para pacientes con cáncer colorrectal
Los medicamentos de quimioterapia que se usan actualmente para tratar el cáncer colorrectal avanzado incluyen: fluorouracilo (incluido el
Capecitabina), oxaliplatino e irinotecán.
Un
Terapia de inducción
1. Plan de tres medicamentos
FOLFOXIRI [23]: irinotecán 165 mg / m2, infusión intravenosa, d1; oxaliplatino 85 mg / m2, infusión intravenosa, d1; LV 400 mg / m2, infusión intravenosa, d1; 5-FU 1 600 mg / (m2 · d) × 2 d infusión intravenosa continua (total 3 200 mg / m2, infusión durante 48 horas), comenzando el primer día. Repita cada 2 semanas.
2. Régimen de doble fármaco
(1) Los programas basados en oxaliplatino, como FOLFOX y CapeOx, ven el tratamiento adyuvante del cáncer de colon.
(2) Régimen basado en irinotecán: FOLFIRI: irinotecán 180 mg / m2, infusión intravenosa durante 2 horas, día 1; LV 400 mg / m2, infusión intravenosa durante 2 horas, día 1; 5-FU 400 mg / m2, inyección intravenosa en bolo, día 1, luego 2 mg / m400, infusión intravenosa continua durante 2 a 46 horas. Repita cada 48 semanas.
3. Régimen de fármaco único
Si el paciente no puede tolerar un tratamiento inicial fuerte, infusión de 5-FU / LV o capecitabina (ver terapia adyuvante para detalles específicos) o el irinotecán como agente único (125 mg / m2 de irinotecán, infusión intravenosa 30 ~ 90 minutos, d1, d8, repetido cada 3 semanas; o irinotecán 300-350 mg / m2, perfusión intravenosa 30-90 minutos, d1, repetida cada 3 semanas). O irinotecán 180 mg / m2, perfusión intravenosa durante 2 horas, día 1, repetida cada 2 semanas.
Después del tratamiento anterior, si el estado general del paciente no ha mejorado, se debe administrar el mejor tratamiento de apoyo.
Dos
Tratamiento de mantenimiento
El ensayo OPTIMOX1 mostró que en pacientes con cáncer colorrectal metastásico que reciben FOLFOX como tratamiento de primera línea, el uso intermitente de la estrategia de "parar y continuar" del oxaliplatino puede reducir la neurotoxicidad pero no afecta la supervivencia [26]. Por lo tanto, después de 3 a 6 meses de quimioterapia de combinación de dos agentes, como la enfermedad CR / PR / SD, se puede suspender el oxaliplatino o el irinotecán con reacciones adversas mayores y continuar con otros tratamientos de mantenimiento de medicamentos en el régimen. Hasta que el tumor progrese, se puede extender la supervivencia libre de progresión, pero el beneficio de supervivencia general no es obvio.
Tres puestos
Segunda, tercera y subsiguientes opciones de quimioterapia
La elección de la quimioterapia de segunda línea depende del plan de tratamiento de primera línea. Los programas basados en oxaliplatino e irinotecán pueden ser la primera y la segunda línea entre sí. Según la condición física del paciente, elija un solo medicamento o un plan de tratamiento combinado.
Se recomienda a los pacientes con quimioterapia de más de tercera línea que prueben medicamentos dirigidos o participen en ensayos clínicos. Para los pacientes que no usan medicamentos dirigidos en la terapia de primera y segunda línea, también se puede considerar el irinotecán combinado con el tratamiento farmacológico dirigido.
Tratamiento dirigido para el cáncer colorrectal
La lista de medicamentos dirigidos y de inmunoterapia para el cáncer colorrectal que se han aprobado hasta ahora en el país y en el extranjero.
1. bevacizumab
Denominación general: An Wei Ting
Nombre en inglés: Avastin
Nombre de la estructura molecular: Bevacizumab
Principales indicaciones: cáncer colorrectal
Origen: Roche
Bevacizumab (Avastin®) es un anticuerpo monoclonal humanizado recombinante. Fue aprobado por la FDA el 26 de febrero de 2004 y fue el primer fármaco aprobado en los Estados Unidos para suprimir la angiogénesis tumoral.
La eficacia de bevacizumab como agente único es baja y, en general, se recomienda su uso en combinación con quimioterapia.
Régimen de quimioterapia combinado: IFL, FOLFIRI, FOLFOX y CapeOX; Dosis utilizadas: 5 mg / kg (régimen de 2 semanas) y 7.5 mg / kg (régimen de 3 semanas).
La combinación de IFL y bevacizumab en el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado aumentó la SG de 15.6 meses a 20.3 meses (estudio AVF2107).
Bevacizumab combinado con el régimen FOLFIRI como tratamiento de primera línea, la tasa efectiva fue del 58.7%, la SLP fue de 10.3 meses (estudio FIRE3).
Bevacizumab combinado con FOLFOX o FOLFIRI como tratamiento de primera línea, la SLP alcanzó los 11.3 meses, la SG alcanzó los 31.2 meses (estudio CALGB80405).
2. Cetuximab
Denominación general: Erbitux
Nombre en inglés: CETUXIMAB SOLUTION FOR INFUSION
Nombre de la estructura molecular: Cetuximab
Principales indicaciones: cáncer colorrectal
Lugar de origen: Merkelion, Alemania
Antes del tratamiento con cetuximab, se debe probar el gen RAS antes de que todos los pacientes de tipo salvaje puedan usar cetuximab. La tasa efectiva de cetuximab es solo de aproximadamente el 20% y, por lo general, se recomienda su uso en combinación con quimioterapia.
FOLFIRI y FOLFOX; dosis: 400 mg / m2 250 mg / m2 por semana después de la primera dosis.
En los pacientes con RAS de tipo salvaje, cetuximab combinado con el régimen FOLFIRI o el régimen FOLFOX produce una PFS y una SG significativamente más prolongadas que la quimioterapia sola.
3. Regafini
Denominación general: Baivango
Nombre en inglés: regorafenib
Nombre de la estructura molecular: Regefenib
Principales indicaciones: cáncer colorrectal metastásico
Lugar de origen: Bayer Corporation
Personas aplicables: en septiembre de 2012, la FDA aprobó Regefini para tratar el cáncer de colon avanzado. En mayo de 2017, la CFDA de China también aprobó el regorafenib para el tratamiento de quimioterapia y terapia anti-VEGF a base de fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán. 1. Pacientes con terapia anti-EGFR (RAS de tipo salvaje) con cáncer colorrectal metastásico (CCRm).
4. Panitumumab (panitumumab)
Denominación general: Viktibi
Nombre en inglés: Erbitux cetuximab
Nombre de la estructura molecular: panitumumab
Principales indicaciones: cáncer colorrectal metastásico
Lugar de origen: American Amgen
Los medicamentos para el tratamiento del cáncer colorrectal Vectibix (panitumumab) y panitumumab son los primeros anticuerpos monoclonales completamente humanizados que se dirigen al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR). En julio de 2005, Panitumumab recibió la aprobación rápida de la FDA. A finales de 2005, Amgen y su socio Abgenix presentaron conjuntamente una solicitud de licencia para este producto a la FDA para el tratamiento del cáncer colorrectal metastásico después del fracaso de la quimioterapia.
5.Ziv-aflibercept (Abercept)
Nombre en inglés: Zaltrap (ziv-aflibercept para solución para perfusión)
Nombre de la estructura molecular: Abecip
Principales indicaciones: cáncer colorrectal metastásico
Origen: Sanofi
Abecip fue aprobado por la FDA de EE. UU. Para el tratamiento del cáncer colorrectal avanzado en 2012. Es un fármaco proteico quimérico que restringe el suministro de nutrientes tumorales al inhibir el factor de crecimiento endotelial vascular humano VEGF, inhibiendo así la proliferación tumoral.
Aflibercept se une al VEGF circulante en el cuerpo y actúa como una "trampa de VEGF". Por lo tanto, inhiben la actividad de los subtipos de factor de crecimiento endotelial vascular VEGF-A y VEGF-B y el factor de crecimiento placentario (PGF), respectivamente, e inhiben el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en quistes o tumores coriónicos. Se puede decir que el propósito de Aflibercept es "matar de hambre" el tejido tumoral.
6. Ramolimumab (Cyramza)
Nombre en inglés: ramucirumab
Nombre de la estructura molecular: Remolumumab
Principales indicaciones: cáncer colorrectal
Origen: Eli Lilly and Company
Cyramza fue aprobado por la FDA de EE. UU. En 2014 para tratar el cáncer gástrico, el cáncer colorrectal y el cáncer de pulmón de células no pequeñas.
A medida que el tejido tumoral se agranda, se someterá al proceso de angiogénesis, es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos alrededor del tejido tumoral para transportar nutrientes a las células tumorales. Por tanto, la inhibición de este proceso puede inhibir la proliferación de la mayoría de los tumores.
Cyramza es un fármaco de anticuerpo monoclonal, que inhibe principalmente la formación de nuevos vasos sanguíneos alrededor del tumor e inhibe el suministro de nutrientes al tumor al unirse al receptor del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR2), inhibiendo así la proliferación tumoral.
7. Fruquintinib
Nombre del producto: Aiyoute
Síntomas aplicables: Aprobado en China el 5 de septiembre para el tratamiento de quimioterapia previa a base de fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán, así como tratamiento previo o inadecuado con factor de crecimiento endotelial anti-vascular (VEGF) 1. Pacientes con CCR metastásico tratados con anti receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) (RAS de tipo salvaje).
7.opdivo
Nombre en inglés: nivolumab
Nombre de la estructura molecular: nivolumab
Principales indicaciones: cáncer colorrectal
Lugar de origen: Bristol-Myers Squibb
Investigación y desarrollo conjuntos de Ono y Bristol Myers Squibb (BMS), en julio de 2014 por la aprobación de la Agencia Japonesa de Dispositivos Médicos y Farmacéuticos (PMDA), diciembre de 2014 por la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos (FDA) Aprobado, aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos ( EMA) en junio de 2015, aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de China (CFDA) para su comercialización en junio de 2018, y vendido por Ono Pharmaceuticals en Japón, Bristol-Myers Squibb en los Estados Unidos, se vende en Europa y China bajo la marca nombre Odivo®.
Los últimos avances en el tratamiento del cáncer colorrectal
1) TAS-102 (Lonsurf)
TAS102 es un fármaco quimioterapéutico oral compuesto por el análogo de nucleósido antitumoral FTD (trifluorotimidina, trifluridina) y el inhibidor de timidina fosforilasa TPI.
La mPFS del grupo TT-B tratado con TAS102 + bevacizumab fue de 9.2 meses, que fue significativamente mayor que los 7.8 meses del grupo tratado tradicionalmente con capecitabina + bevacizumab CB. Supervivencia libre de progresión. Se espera que se convierta en una nueva opción de tratamiento de primera línea para estos pacientes.
2) ¿Cuáles son los beneficios de la terapia innovadora en la combinación de tres medicamentos?
La combinación de encorafenib, binimetinib y cetuximab para pacientes con mutación BRAF supone un gran cambio, pues múltiples estudios han demostrado que la combinación de inhibidores BRAF e inhibidores MEK en pacientes refractarios, se puede observar que la tasa de reacción supera el 30%, lo cual es inaudito de.
Los datos recientes presentados en el Congreso Mundial de Cáncer Gastrointestinal de 2018 muestran que la combinación de tres medicamentos no solo tiene una alta tasa de respuesta, sino que también tiene una SSP y SG prolongadas. Es por eso que se están desarrollando ensayos en terapia de primera línea. Curiosamente, este triplete no contiene fármacos citotóxicos dirigidos. Esto demuestra que puede identificar de forma inteligente moléculas tumorales y producir efectos clínicos significativos sin generar mucha toxicidad.
3) ¿Cuáles son los avances de la inmunoterapia?
Para los tumores MSI-H, la combinación de nivolumab e ipilimumab tiene la oportunidad de obtener un tratamiento de primera línea, porque los datos de eficacia parecen muy convincentes.
Para los tumores estables a microsatélites, ¿debemos combinar la inmunoterapia con la quimioterapia estándar-FOLFOX / bevacizumab en combinación con nivolumab?
