Marzo 2022: Se supone que los vasos sanguíneos se comportan como árboles, vertiendo oxígeno en los tejidos para que florezcan y las células inmunitarias eliminen las infecciones. El bosque, por otro lado, puede salir mal en tumores. Los vasos se expanden rápidamente y se abultan y tuercen en ángulos agudos, lo que dificulta distinguir entre venas y arterias. Empieza a parecerse a un suelo de raíces nudosas en lugar de a un bosque. Un médico lo describió como “un laberinto caótico”.
El caos es una virtud para el cáncer. Ese suelo de raíz nudoso protege los tumores sólidos de las células inmunitarias y ha frustrado los mayores esfuerzos de los científicos farmacéuticos en los últimos años para diseñar medicamentos que estimulen el sistema inmunitario y lo guíen hacia los tumores.
Los investigadores de la Universidad de Pensilvania, por otro lado, creen que pueden haber descubierto un remedio, un medio para remodelar las arterias sanguíneas. Los expertos creen que, si funciona, podría allanar el camino para tratamientos CAR-T dirigidos a tumores sólidos, así como mejorar la eficacia de técnicas más tradicionales como la radiación y la quimioterapia.
“Es una estrategia bastante innovadora y posiblemente esencial”, dijo Patrick Wen, neurooncólogo de Dana-Farber que no participó en el estudio. "Ellos hicieron un excelente trabajo. Este es un enfoque novedoso para mejorar immunotherapy.”
Avastin, un anticuerpo anti-VEGF que se convirtió en un éxito de ventas, no logró aumentar la supervivencia en una variedad de cánceres.
Los científicos tendrían que profundizar más en el tema. Fan demostró que un proceso conocido como "transformación de células endoteliales" es parte del problema en dos publicaciones publicadas en 2018. Las células que recubren las arterias sanguíneas alrededor del tumor desarrollan cualidades similares a las de las células madre, lo que les permite proliferar y expandirse al mismo tiempo. clasificar como células madre.
Fan le dijo a Endpoints: "Hay una reprogramación genética". “Se volverán mucho más agresivos”.
Sin embargo, ¿cómo se llevó a cabo esa reprogramación? Fan razonó que si podía precisar el camino, podría crear una técnica para bloquearlo. Comenzó eliminando quinasas, que son motores celulares que pueden promover la alteración epigenética, o "reprogramación", en células endoteliales aisladas de pacientes con glioblastoma, un tipo de cáncer cerebral agresivo. De 518, 35 evitaron la metamorfosis, con PAK4 funcionando excepcionalmente bien.
Luego, los investigadores pusieron tumores en ratones, algunos de los cuales tenían PAK4 y otros a los que se les había eliminado la quinasa genéticamente: el 80% de los ratones deficientes en PAK4 vivieron durante 60 días, mientras que todos los ratones de tipo salvaje murieron después de 40 días. Las células T invadieron los tumores más fácilmente en ratones deficientes en PAK4, según el estudio de Fan.
Fue un descubrimiento afortunado: hace una década, cuando los inhibidores de quinasas estaban de moda, las compañías farmacéuticas habían creado muchos inhibidores de PAK. Muchos habían sido abandonados, pero Karyopharm había entrado recientemente en la Fase I con un inhibidor de PAK4.
To determine if drug developers could take advantage of this discovery, Fan and his colleagues used T cells from mice and created a CAR-T treatment to attack cancers.
Se administraron tres regímenes diferentes a los ratones. Debido a que la terapia CAR-T no pudo llegar al tumor a través de las arterias, no pudo reducir el tamaño del tumor por sí sola. Por sí solo, el medicamento Karyopharm no tuvo efecto. Sin embargo, después de cinco días, pudieron reducir el tamaño del tumor en un 80 %. Los hallazgos fueron publicados en Nature Cancer esta semana.
Fan comentó: “Es un resultado verdaderamente revelador”. “Creo que estamos presenciando algo bastante extraordinario”.
Por supuesto, esto es solo en ratones, pero Fan ya ha encontrado evidencia sustancial de la participación de PAK4 en el cáncer. Mientras Fan todavía estaba trabajando en su experimento, en diciembre se publicó una publicación del equipo de UCLA de Antoni Ribas en Nature Cancer, que demuestra que los inhibidores de PAK4 pueden ayudar a las células T a infiltrarse alrededor de diversos tumores sólidos. Demostraron en ratones que el mismo inhibidor de Karyopharm podría potenciar los efectos de los inhibidores de PD-1, permitiendo que las células T activadas lleguen a los tumores con mayor eficacia.
