Julio 2021: En junio de 2014, KITE Biotechnology Company, con solo 19 empleados, cotizaba en NASDAQ en los Estados Unidos, ¡y recaudó 130 millones de dólares estadounidenses en un día! Solo dos meses después, Juno Biotechnology tenía menos de 20 empleados. La compañía anunció que había recaudado con éxito 130 millones de dólares estadounidenses en una sola suma, por lo que Juno ha recaudado más de 300 millones en un año. Estas dos pequeñas empresas no tienen ingresos ni medicamentos cotizados, entonces, ¿por qué son tan populares entre los inversores y les envían dinero? Porque han dominado una tecnología llamada terapia celular CAR-T, ¡una tecnología que puede curar el cáncer! Hoy en día se menciona el famoso CAR-T, casi todo el mundo lo sabe, la Inmunoterapia ha entrado oficialmente en aplicaciones clínicas.
La FDA ha aprobado dos terapias CAR-T
Actualmente, dos terapias de células T con CAR aprobadas por la FDA, Yescarta y Kymriah, se utilizan para tratar la leucemia y linfoma, respectivamente.
Se ha demostrado que estos tratamientos inducen respuestas significativas, incluso los pacientes con cáncer avanzado que sobreviven solo unos pocos meses pueden ser completamente erradicados y, en algunos casos, responden fuertemente durante meses o incluso años.
Por ejemplo, Emily, una niña con leucemia, se ha curado con éxito mediante la terapia con células CAR-T durante 7 años. También se ha convertido en la portavoz de esta épica terapia y ha quedado registrada en la historia.
El milagro de la terapia CAR T-Cell
EMILY - LEUCEMIA NIÑA 2019
Dr. CARL JUNE - DESARROLLADOR DE TERAPIA CON CÉLULAS T PARA COCHE
¿Qué es la terapia con células CAR T?
Esta terapia aísla las células T inmunes de los pacientes y manipula genéticamente estas células in vitro, cargándolas con "receptores de antígenos quiméricos" (CAR) que reconocen los antígenos de superficie de las células cancerosas. Posteriormente, estas células modificadas se someten a una amplia expansión en el laboratorio antes de volver a inyectarse en el paciente. Allí, eran como un ejército bien entrenado equipado con las últimas armas para lanzar un ataque implacable contra las células cancerosas.
Cuello de botella de la tecnología CAR-T en tumores sólidos
Sin embargo, la razón por la que es eficaz en el hematoma es porque el tumor Las células de hematoma tienen un objetivo ancestral: CD19 (solo se almacena en las células tumorales pero no en las células normales), podemos confiar fácilmente en este objetivo de las células CAR-T para encontrar células cancerosas y eliminar el cáncer. Se espera que se apruebe una tercera terapia de células T con CAR dirigida a un antígeno llamado BCMA para mieloma múltiple (Bluebird) a finales de este año. Pero no hay objetivos tan obvios en los tumores sólidos que existen solo en las células cancerosas y no en las células normales.
Por tanto, las células CAR-T no han sido clínicamente eficaces en el tratamiento de tumores sólidos. La comunidad médica siempre ha esperado que las células CAR T puedan desarrollar nuevos objetivos específicos para tumores más sólidos.
Avance en la terapia CAR-T contra tumores sólidos
En la actualidad, con el cambio de álgebra CAR-T, CAR-T tiene mejoras obvias en la proliferación y liberación de citoquinas. This technology has finally broken the ice, and more and more clinical trials have begun to try to use CAR-T for solid tumors. Treatment, patients with advanced solid tumors ushered in a warm spring!
Las dianas típicas de antígenos incluyen:
Mesotelina, utilizada para tratar mesotelioma, pancreatic cancer, ovarian cancer, lung cancer; CEA, used to treat lung cancer, colon cancer, stomach cancer, breast cancer and pancreatic cancer; MUC-1, used to treat liver cancer, lung cancer , Pancreatic cancer, colon cancer, gastric cancer; GPC3, for the treatment of liver cancer; EGFRvII, for the treatment of gliomas, head and neck tumors; B7-H3, for the treatment of Ewing’s sarcoma, rhabdomyosarcoma, nephroblastoma, nerves Blastoma and medulloblastoma and brain stem tumors (DIPG), which are particularly difficult to treat;
PSMA, utilizado para el cáncer de próstata, etc.;
Claudin 18.2, used for gastric cancer, Cancer pancreatico, etc.
01 Mesotelina CAR-T
La mesotelina es una glicoproteína de la superficie celular que se expresa en gran medida en diversos tumores, como el mesotelioma pleural maligno, el cáncer de páncreas, cáncer de ovario y algunos cánceres de pulmón, y se expresa poco en la superficie de la pleura, el peritoneo y el pericardio normales. Las células CAR-T contra la mesotelina tienen efectos antitumorales potenciales.
Los últimos resultados de la terapia CAR-T con mesotelina publicados por la Universidad de Pensilvania en la Sociedad Americana de Oncología Clínica en 2019 muestran que un total de 6 pacientes con conducto pancreático metastásico refractario adenocarcinoma se inscribieron con éxito y todos los pacientes recibieron 2 o más tratamientos múltiples. Estos pacientes fueron infundidos con células T CAR de mesotelina 3 veces a la semana por un total de 9 dosis. Los resultados mostraron que había 2 pacientes con enfermedad estable y su tiempo de supervivencia libre de progresión fue de 3.8 meses y 5.4 meses.
Por lo tanto, esta nueva terapia es biológicamente activa en pacientes con cáncer de páncreas y este estudio aún se encuentra en ensayos clínicos (NCT03323944).
02 - B7-H3 "Pan cáncer" CAR-T
El equipo del profesor Majzner del Stanford Medical College ha desarrollado una nueva generación de terapia CAR-T para tumores sólidos. este especial Terapia CAR T-Cell es aclamado como una de las terapias más prometedoras porque se dirige a un B7-H3, un alto nivel de antígeno presente en muchos tumores sólidos, incluidos algunos cánceres infantiles.
They screened 388 children’s tumors for testing. The results showed that B7-H3 was present in 84% of the samples (tumor cells). B7-H3 content was very high in 70% of the samples. These include Ewing’s sarcoma, rhabdomyosarcoma, nephroblastoma, neuroblastoma and meduloblastoma, así como los tumores del tronco encefálico (DIPG) que son particularmente difíciles de tratar.
Posteriormente, el profesor Majzner y su equipo formaron una nueva generación de células CAR-T-B7-H3 CAR-T a través de la tecnología de edición de genes.
Inmediatamente después, los investigadores estaban ansiosos por comenzar el experimento en ratones. Trasplantaron células tumorales humanas en ratones para formar múltiples modelos de cáncer infantil en ratones. Estos modelos de ratón recibieron B7-H3 Terapia CAR T-Cell y grupo de control CD-19 CAR-T, respectivamente.
¡Todos estaban atónitos! El profesor Majzner dijo: "El tumor acaba de desaparecer".
03, claudin18.2 CAR-T
En los últimos dos años, los tumores sólidos en nuestro país han alcanzado logros de renombre mundial y el primer tumor sólido del mundo. Terapia CAR-T Se ha desarrollado el objetivo de Claudin 18.2.
Claudin18.2 (CLDN18.2) es una proteína de membrana gástrica específica y se considera una diana terapéutica potencial para el cáncer gástrico y otros tipos de cáncer. Sobre esta base, los investigadores chinos han desarrollado las primeras células CAR-T del mundo contra Claudin 18.2.
En la Conferencia Anual de la ASCO de 2019, las actualizaciones de datos clínicos de las células T CAR-Claudin 18.2 para el cáncer gástrico / pancreático mostraron que las células T CAR de claudina 18.2 dirigidas se usaron para tratar 12 casos de adenocarcinoma metastásico (7 casos de cáncer gástrico y 5 casos de cáncer de páncreas). cáncer). Ocurrió un evento adverso grave, muerte relacionada con el tratamiento o neurotoxicidad severa.
Entre 11 objetos de evaluación:
1 caso (adenocarcinoma gástrico) completamente aliviado;
3 casos (adenocarcinoma gástrico
2 casos de adenocarcinoma de páncreas, 1 caso) remisión parcial;
5 casos se mantuvieron estables;
2 casos progresaron;
La tasa de respuesta objetiva global fue del 33.3%.
Además, las células T CAR-Claudin 18.2 para la investigación preclínica sobre el cáncer gástrico han demostrado que las células CAR-T dirigidas a Claudin 18.2 pueden eliminar completamente los tumores gástricos en modelos de ratón sin toxicidad fuera del objetivo.
The good news is that this trial has been pioneered by the Department of Gastroenterology and Oncology at Peking University Cancer Hospital, which is famous for tumores gastrointestinales in China, to evaluate autologous humanized anti-claudin 18.2 chimeric antigen receptor T cells in advanced solid tumors. Safety and efficacy. Entry criteria (partial)
1. Edad de 18 a 75 años, hombre o mujer;
2. Sujetos con tumores sólidos confirmados patológicamente (es decir, cáncer gástrico avanzado, cáncer de la unión esofagogástrica y cáncer de páncreas) que no han respondido al tratamiento estándar;
3. Claudina 18.2 tinción IHC positiva;
4. Vida esperada> 12 semanas;
Terapias con CAR T-Cell en el reclutamiento clínico
Además del avance revolucionario de la investigación clínica mencionado anteriormente, los principales hospitales nacionales están llevando a cabo activamente investigaciones clínicas CAR-T sobre varios tumores.
| Prueba de drogas | Nombre del experimento | Condiciones de contratación | Ubicación experimental |
| Células CAR-T | Células CAR-T derivadas del cordón en neoplasias malignas de células B refractarias / recurrentes | Linfoma de células B | Hospital de cáncer de Henan |
| Células BCMA CAR-T | Células BCMA Nanobody CAR-T en pacientes con mieloma múltiple refractario y recidivante | Mieloma múltiple recidivante y refractario | Shenzhen, Guangdong |
| Células CAR-T dirigidas a HER2, mesotelina, PSCA, MUC1, Lewis-Y o CD80 / 86 | HER2 / mesothelin / Lewis-Y / PSCA / MUC1 / PD-L1 / CD80 / 86-CAR-T cell inmunoterapia | Cáncer de pulmón | El primer hospital afiliado de la Universidad Sun Yat-sen |
| Células CAR-T dirigidas a EpCAM | Infusión intraperitoneal de células EpCAM CAR-T en metástasis peritoneal de cáncer gástrico avanzado (WCH-GC-CART) | Cáncer gástrico | Hospital del Oeste de China de la Universidad de Sichuan |
| Células CAR-T biespecíficas CD19 / CD20 | Células CAR-T derivadas de nanocuerpos biespecíficos CD19 / CD20 en el linfoma de células B | ||
| GPC3 y / o TGF β que se dirigen a células PC-T | GPC3 y / o TGF dirigidos a células PC-T | Carcinoma hepatocelular | El primer hospital afiliado de la Universidad Sun Yat-sen |
| Inmunoterapia de células CAR-T / TCR-T | Inmunoterapia autóloga de células CAR-T / TCR-T para tumores malignos sólidos | Cáncer de esófago, hígado, estómago | |
| Inmunoterapia con células CAR-T | Inmunoterapia con células CAR-T | Carcinoma hepatocelular | Hospital Nanjing Gulou afiliado a la Facultad de Medicina de la Universidad de Nanjing |
| Células CAR-T específicas de sarcoma | The fourth-generation safety engineering CAR for sarcoma | sarcoma | Shenzhen, Guangdong |
| Células CAR-T dirigidas por mesotelina | Tumores sólidos múltiples positivos para mesotelina regulados por PC | Tumor sólido adulto | Hospital General del Ejército Popular de Liberación de China |
| Inmunoterapia con células CAR-T MUC-1 | Tratamiento del colangiocarcinoma intrahepático con MUC-1 CAR-T | Colangiocarcinoma intrahepático | El segundo hospital afiliado de la Universidad de Zhejiang |
| Células T del receptor de antígeno quimérico específico EGFR806 (CAR) | EGFR806 positivo para EGFR para tumores pediátricos del sistema nervioso central recidivantes o refractarios | Tumores del sistema nervioso central en niños | Hospital de niños de Seattle |
Requisitos del paciente: Edad de 18 a 80 años, se espera que sobreviva durante al menos 6 meses (desde la revisión inicial de los materiales hasta la finalización del tratamiento toma de 5 a 6 meses), generalmente en buenas condiciones, capaz de vivir por su cuenta.
Proceso de solicitud para el reclutamiento de CAT T-Cell
1. Revisión preliminar de los materiales: informe de patología, datos del examen de imágenes dentro de un mes, informe reciente de función hepática y renal, resumen de alta reciente presentado al Departamento Médico de CancerFax;
2. Consulta cara a cara: El propio paciente trajo todos los materiales del caso al hospital de reclutamiento del ensayo clínico. Consulta cara a cara (informe de caso, resumen de alta, película de informe de imágenes);
3. Detección inmunohistoquímica: la detección de antígenos de superficie de células tumorales EGFR, MUC1 y mesotelina, uno de los cuales es fuertemente positivo (alta expresión) puede solicitar la terapia de células T con CAR.
Antes de la llegada de la terapia celular, los tumores sólidos, incluido el adenocarcinoma gástrico avanzado y el cáncer de páncreas, generalmente se trataban con cirugía, radioterapia y quimioterapia. La incidencia del adenocarcinoma gástrico representó el 95% de las neoplasias malignas gástricas y el cáncer de páncreas fue un tumor maligno común. El tumor con mayor grado, el tiempo medio de supervivencia y la tasa de supervivencia a 5 años son mucho más bajos que otros tumores, conocido como “el rey del cáncer”.
Sin embargo, la mayoría de los pacientes presentan recidiva local o metástasis después de la operación. Además, este tipo de tumor maligno no es sensible a la radioterapia y quimioterapia. Por lo tanto, según la terapia estándar actual, el efecto del tratamiento no es ideal y el pronóstico es extremadamente malo. El advenimiento de la inmunoterapia traerá más esperanza y milagros de supervivencia a largo plazo a los pacientes más avanzados.
Creemos firmemente que luego de la introducción de un perfecto sistema inmunológico celular, el país abrirá la puerta a la inmunoterapia celular para beneficiar a más pacientes con cáncer, y la inmunoterapia celular de nuestro país también estará en el escenario internacional.
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Preguntas frecuentes sobre la terapia CAR T-Cell
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¿Está disponible la terapia con células Car-T? ¿Qué cáncer se trata principalmente?
- A CAR-T cell immunotherapy has been aprobado by the US FDA for the treatment of leukemia and lymphoma. Sin embargo, el tratamiento de los tumores sólidos aún no ha sido aprobado y actualmente se encuentra en ensayos clínicos.
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¿Pueden las células Car-T tratar el cáncer gástrico?
- Respuesta CAR-T para el cáncer gástrico se encuentra actualmente en ensayos clínicos en Beijing Cancer. Los pacientes deben utilizar secciones de tejido dentro de un año para el grupo experimental para la detección de un objetivo específico. Si el resultado de la prueba es positivo, entonces
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¿Existe un ensayo clínico de células Car-T para el cáncer de estómago?
- A Hay ensayos clínicos nacionales de CAR-T para el cáncer gástrico, que se llevan a cabo en el Hospital Oncológico de la Universidad de Pekín. Los pacientes deben tener secciones de tejido patológico dentro de un año para la detección de objetivos específicos. Pacientes actualmente inscritos
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¿Pueden los pacientes con cáncer de hígado participar en los ensayos clínicos CAR-T?
- Respuesta According to your main complaint; the clinical application of CAR-T immunotherapy for solid tumors of cáncer de hígado is not approved. The principle of CAR-T is to extract immune cells, and then use in vitro culture
