Ιούνιος 2022: Σύμφωνα με τα ευρήματα μιας μελέτης που μόλις πρόσφατα δημοσιεύτηκε από Ιατρική του Στάνφορντ Στα ποντίκια, μια θεραπεία καρκίνου που χρησιμοποιεί τα γενετικά τροποποιημένα ανοσοκύτταρα του ίδιου του ασθενούς προκειμένου να επιτεθεί στα καρκινικά κύτταρα είναι ασφαλέστερη και πιο αποτελεσματική όταν μπορεί να ενεργοποιηθεί και να απενεργοποιηθεί με από του στόματος φαρμακευτική αγωγή.
Η πρώτη θεραπεία, η οποία σήμερα αναφέρεται συνήθως ως θεραπεία κυττάρων CAR-T, έχει δείξει αξιοσημείωτη επιτυχία στην καταπολέμηση μιας ποικιλίας καρκίνων του αίματος. Ωστόσο, λόγω του γεγονότος ότι ορισμένοι ασθενείς έχουν μια ανοσολογική αντίδραση στα κατασκευασμένα κύτταρα που είναι δυνητικά θανατηφόρα, η θεραπεία CAR-T συνήθως προορίζεται για χρήση μόνο αφού πρώτα έχουν διερευνηθεί άλλες θεραπείες.
Είχε επίσης χαμηλότερο ποσοστό επιτυχίας στη θεραπεία ασθενών που έχουν συμπαγείς όγκους, όπως εκείνους που εντοπίζονται σε καρκίνους του εγκεφάλου και των οστών. Οι ερευνητές πιστεύουν ότι αυτό οφείλεται στο γεγονός ότι τα κύτταρα CAR-T είναι επιρρεπή στο να λαμβάνουν υπερβολική ποσότητα σήματος, γεγονός που τα κάνει να εξαντλούνται πριν μπορέσουν να εξαλείψουν τους συμπαγείς όγκους. Επιπλέον, σε αντίθεση με τους καρκίνους του αίματος, είναι δύσκολο να εντοπιστούν μοριακόι στόχοι σε συμπαγείς όγκους. Αυτοί οι μοριακοί στόχοι πρέπει να υπάρχουν μόνο σε καρκινικά κύτταρα και όχι σε φυσιολογικούς ιστούς προκειμένου να είναι αποτελεσματικές επιλογές θεραπείας.
Οι ερευνητές στο Stanford κατέληξαν σε μια τροποποιημένη θεραπεία κυττάρων CAR-T που ονομάζουν SNIP CAR-T. Αυτή η θεραπεία ενεργοποιείται με τη λήψη ενός από του στόματος φαρμάκου για την ηπατίτιδα που η Υπηρεσία Τροφίμων και Φαρμάκων έχει ήδη δώσει το πράσινο φως για χρήση σε ανθρώπους. (Τα κύτταρα SNIP CAR-T είναι ανενεργά εάν δεν χορηγηθεί το φάρμακο.)
Αυτοί οι ασθενείς που κινδυνεύουν να παρουσιάσουν ανεπιθύμητη αντίδραση στα γενετικά τροποποιημένα κύτταρα προστατεύονται από έναν ασφαλή μηχανισμό που ονομάζεται ικανότητα χρήσης φαρμάκων για τη ρύθμιση του επιπέδου δραστηριότητας των κυττάρων μετά την επανέγχυσή τους στον ασθενή. Οι ερευνητές ανακάλυψαν επίσης ότι τα τροποποιημένα κύτταρα CAR-T ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικά στην καταπολέμηση των στερεών καρκίνων σε ποντίκια εργαστηρίου. Θεωρούν ότι αυτό μπορεί να συμβαίνει επειδή τα κύτταρα βίωσαν σύντομες και επαναλαμβανόμενες περιόδους ανάπαυσης ενώ το καθημερινό φάρμακο μεταβολιζόταν στο σώμα των ζώων.
Ο Crystal Mackall, MD, ο οικογενειακός καθηγητής Ernest και Amelia Gallo καθώς και ένας καθηγητής παιδιατρικής και ιατρικής, δήλωσαν ότι είχαν αναπτύξει μια «τηλεχειριζόμενη» θεραπεία CAR-T που θα μπορούσε να προσαρμοστεί για κάθε ασθενή ξεχωριστά. «Αυτά τα γενετικά τροποποιημένα κύτταρα CAR-T δεν είναι μόνο ασφαλέστερα, αλλά είναι επίσης πιο ισχυρά και ευέλικτα από τα κύτταρα CAR-T που αναπτύχθηκαν αρχικά. Είναι ένα σύστημα αρκετά υψηλής τεχνολογίας, λαμβάνοντας υπόψη όλα τα πράγματα».
Ο Mackall είναι ο ανώτερος συγγραφέας της μελέτης και δημοσιεύτηκε διαδικτυακά στις 27 Απριλίου στο περιοδικό Cell. Ο κύριος συγγραφέας της μελέτης είναι ο Louai Labanieh, ο οποίος είναι μεταπτυχιακός φοιτητής.
Σύμφωνα με τον Labanieh, «Με εξέπληξε ο βαθμός στον οποίο τα κύτταρα SNIP CAR-T ήταν καλύτερα από τη συμβατική θεραπεία CAR-T». «Τα κύτταρα SNIP CAR-T θεράπευσαν πλήρως ποντίκια με συμπαγείς όγκους στα οστά και το νευρικό σύστημα», σε αντίθεση με τη συμβατική θεραπεία CAR-T, η οποία ήταν μια πλήρης αποτυχία.
Επειδή ο FDA έχει ήδη δώσει την ευλογία του στο από του στόματος φάρμακο που διεγείρει τη δραστηριότητα των κυττάρων SNIP CAR-T, οι ερευνητές είναι αισιόδοξοι ότι θα μπορέσουν να ξεκινήσουν κλινικές δοκιμές σε άτομα που έχουν συμπαγείς όγκους μέσα στους επόμενους 24 μήνες.
Βάζοντας σε λειτουργία τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος
Τα κύτταρα CAR-T είναι ανοσοκύτταρα που ονομάζονται Τ κύτταρα που συλλέγονται από έναν ασθενή και έχουν τροποποιηθεί γενετικά σε εργαστήριο για να αναγνωρίζουν και να επιτίθενται στα καρκινικά κύτταρα με ένα συγκεκριμένο μόριο στην επιφάνειά τους. Αυτά τα κύτταρα στη συνέχεια χρησιμοποιούνται για την παραγωγή κυττάρων CAR-T. Τα κύτταρα CAR-T μπορούν στη συνέχεια να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ασθενών. Μετά από αυτό, τα αντιγόνα επανεισάγονται στον ασθενή προκειμένου να καταπολεμηθεί η ασθένεια. Όταν ο υποδοχέας στο κύτταρο CAR-T συνδέεται με τον στόχο του καρκινικού κυττάρου, ξεκινά μια αλυσιδωτή αντίδραση μέσα στο κύτταρο CAR-T που στέλνει ένα σήμα στο κύτταρο για να σκοτώσει το καρκινικό κύτταρο.
Ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων (FDA) χορήγησε την αρχική έγκριση για τη χρήση της θεραπείας με κύτταρα CAR-T το 2017 για τη θεραπεία της οξείας λεμφοβλαστικής λευχαιμίας σε παιδιά και νεαρούς ενήλικες. Έκτοτε, έχει επίσης εγκριθεί για χρήση σε ενήλικες που πάσχουν από μια ποικιλία άλλων μορφών καρκίνου του αίματος, όπως πολλαπλό μυέλωμα και μερικά διαφορετικά είδη λεμφώματος. Τα κύτταρα CAR-T που αναγνωρίζουν άλλα μόρια ή δύο μοριακούς στόχους αντί για έναν δοκιμάζονται επί του παρόντος από ερευνητές. Η αρχική μορφή της θεραπείας στοχεύει ένα μόριο στην επιφάνεια των καρκινικών κυττάρων που ονομάζεται CD19.
Στόχος της Labanieh ήταν να σχεδιάσει ένα σύστημα CAR-T το οποίο, μόλις τα κύτταρα είχαν μεταμοσχευθεί ξανά στον ασθενή, θα μπορούσε εύκολα να παρακολουθείται και να ρυθμίζεται. Το έκανε αυτό εισάγοντας μια ιική πρωτεΐνη γνωστή ως πρωτεάση στα κύτταρα CAR-T. Ο υποδοχέας CAR-T, ο οποίος βρίσκεται στην κυτταροπλασματική πλευρά της κυτταρικής μεμβράνης, διασπάται από αυτή την πρωτεάση, η οποία με τη σειρά της μπλοκάρει τον καταρράκτη σηματοδότησης που εκκινεί τη δραστηριότητα θανάτωσης των κυττάρων. Η πρωτεάση μπορεί να καταστεί ανενεργή με τη χρήση του φαρμάκου grazoprevir, το οποίο είναι εγκεκριμένο για χρήση στη θεραπεία της ηπατίτιδας C. Τα κύτταρα είναι αδρανή όταν το φάρμακο δεν υπάρχει, αλλά μόλις είναι εκεί, ενεργοποιούνται και αρχίζουν να εξαλείφουν τον καρκίνο κύτταρα από το σώμα.
Ελλείψει grazoprevir, ο Labanieh και οι συνεργάτες του απέδειξαν ότι τα κύτταρα SNIP CAR-T καθίστανται ανενεργά σε εργαστηριακά ποντίκια. Από την άλλη πλευρά, η πρωτεάση ήταν σε θέση να ανασταλεί και τα κύτταρα SNIP CAR-T μπόρεσαν να ενεργοποιηθούν όταν η grazoprevir χορηγήθηκε στα ποντίκια από το στόμα. Σε ένα μοντέλο ποντικού με θανατηφόρα τοξικότητα που προκαλείται από το CAR-T, τα ποντίκια που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με κύτταρα SNIP CAR-T μπόρεσαν να ανακάμψουν μετά τη διακοπή της θεραπείας με grazoprevir. Αυτό έδειξε ότι το σύστημα έχει τη δυνατότητα να λειτουργεί ως ασφαλέστερη εναλλακτική λύση για τους ασθενείς από τη συμβατική θεραπεία CAR-T.
Σύμφωνα με τον Labanieh, «προηγούμενες προσπάθειες για τη δημιουργία ρυθμιζόμενων από φάρμακα κυττάρων CAR-T έχουν αποδώσει συστήματα που είναι είτε πολύ λεπτεπίλεπτα είτε διαρροή. Αυτή είναι η πρώτη φορά που καταφέραμε να βελτιώσουμε τη δραστηριότητά τους σε τόσο συγκεκριμένο βαθμό.
Επιπλέον, ο Mackall δήλωσε ότι «όταν το σύστημα SNIP CAR-T με πλήρη δόση grazoprevir είναι ενεργοποιημένο, είναι σε πλήρη ισχύ». «Και όταν φύγει η grazoprevir, δεν υπάρχει άλλη θεραπεία. Αυτό είναι εξαιρετικά σημαντικό για ασθενείς που υποφέρουν από τοξικότητα. Έχουμε τη δυνατότητα να σταματήσουμε την αναπαραγωγή των κυττάρων, κάτι που θα χάριζε στον ασθενή λίγο χρόνο για να βελτιωθεί. Η πλειονότητα των άλλων διακοπτών ασφαλείας προορίζεται είτε να εξαλείψει πλήρως τα κύτταρα CAR-T είτε να τα απενεργοποιήσει οριστικά. Είναι πιθανό ο ασθενής να τα βγάλει πέρα από τη θεραπεία, αλλά δεν θα θεραπευτεί από τον καρκίνο του.
Θεραπεία συμπαγών όγκων
Όταν οι ερευνητές εξέτασαν την ικανότητα των κυττάρων SNIP CAR-T να καταπολεμούν τους συμπαγείς καρκίνους στα ποντίκια, διαπίστωσαν ότι ήταν πολύ πιο αποτελεσματικά από τη συμβατική θεραπεία CAR-T. Σε πολλές περιπτώσεις, οι ερευνητές κατάφεραν να θεραπεύσουν ποντίκια που είχαν καρκίνο του εγκεφάλου γνωστό ως μυελοβλάστωμα ή έναν καρκίνο των οστών γνωστό ως οστεοσάρκωμα.
Απροσδόκητα, ανακάλυψαν επίσης ότι η προσαρμογή της δόσης της γραζοπρεβίρης έκανε τα κύτταρα CAR-T πιο διακριτικά, κατευθύνοντας τη δράση θανάτωσης τους προς καρκινικά κύτταρα με υψηλά επίπεδα μορίου στόχου, ενώ παράλληλα γλιτώνουν τον φυσιολογικό ιστό με χαμηλότερα επίπεδα του ίδιου μορίου. Αυτή ήταν μια σημαντική ανακάλυψη γιατί εξηγεί πώς τα κύτταρα CAR-T ήταν σε θέση να διακρίνουν μεταξύ καρκινικών κυττάρων και φυσιολογικού ιστού. Σύμφωνα με τους ερευνητές, η ικανότητα των κυττάρων CAR-T να αναγνωρίζουν μόρια στόχους που υπάρχουν επίσης σε υγιή κύτταρα έχει τη δυνατότητα να βελτιώσει σημαντικά την ικανότητα κάποιου να καταπολεμά τους ανθρώπινους συμπαγείς όγκους.
Ο Mackall χαρακτήρισε αυτή τη δυνατότητα ως «μια πραγματικά ελκυστική πιθανότητα». «Εάν είμαστε σε θέση να μειώσουμε τη δραστηριότητα των κυττάρων SNIP CAR-T απλώς προσαρμόζοντας τη δόση της grazoprevir, τότε θα είμαστε σε θέση να εξατομικεύσουμε με μεγάλη ακρίβεια τη θεραπεία για κάθε ασθενή. Αυτό είτε θα αποτρέψει την τοξικότητα είτε θα οδηγήσει τα κύτταρα CAR-T να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα και όχι τον φυσιολογικό ιστό. Πιστεύουμε ότι αυτή η θεραπεία για τον καρκίνο είναι της επόμενης γενιάς και θα φέρει επανάσταση στον τομέα των κυττάρων CAR-T.
Άλλοι συγγραφείς από το Στάνφορντ περιλαμβάνουν τον Robbie Majzner, MD, επίκουρο καθηγητή παιδιατρικής. μεταδιδακτορικοί μελετητές Dorota Klysz και Sean Yamada-Hunter, PhD. μια ανώτερη ερευνητική επιστήμονας που ονομάζεται Elena Sotillo, PhD; Οι ερευνητές βιοεπιστημών Chris Fisher, Kaithlen Pacheco, Meena Malipatlolla, Johanna Theruvath και Peng Xu, MD, PhD. Jose Vilches-Moure, DVM, PhD,
Αυτή η μελέτη κατέστη δυνατή με χρηματοδότηση από τα Εθνικά Ινστιτούτα Υγείας (επιχορηγήσεις U54 CA232568-01, DP2 CA272092 και U01CA260852), το National Science Foundation, Stand Up 2 Cancer, το Parker Institute for Cancer Immunotherapy, Lyell Immunopharma, στη Βιρτζίνια και DK Ludwig Fund for Cancer Research, το Cancer Research Institute, German Cancer Aid και άλλα.
Σε σχέση με τη μελέτη, οι Labanieh, Mackall, Majzner και Lin αναφέρονται όλοι ως συν-εφευρέτες σε ένα δίπλωμα ευρεσιτεχνίας. Ο Mackall είναι ένας από τους συνιδρυτές τριών εταιρειών που εργάζονται επί του παρόντος για την ανάπτυξη θεραπειών που βασίζονται στο CAR-T. Αυτές οι εταιρείες είναι οι Lyell Immunopharma, Syncopation Life Sciences και Link Cell Therapies. Η Labanieh είναι σύμβουλος της Syncopation Life Sciences εκτός από συνιδρυτής της εταιρείας. Οι Labanieh, Majzner, Sotillo και Weber είναι όλοι σύμβουλοι της Lyell Immunopharma καθώς και μέτοχοι της εταιρείας.
Για πληροφορίες κάντε κλικ εδώ.
