Τι είναι η θεραπεία CAR T-Cell;
Θεραπεία CAR T-Cell, του οποίου το πλήρες όνομα είναι ανοσοθεραπεία με χιμαιρικό αντιγονικό υποδοχέα Τ-κυττάρων,. Αυτός είναι ένας νέος τύπος κυτταροθεραπείας που χρησιμοποιείται εδώ και πολλά χρόνια, αλλά έχει βελτιωθεί και χρησιμοποιείται κλινικά μόνο τα τελευταία χρόνια. Παρόμοια με άλλες ανοσοθεραπεία, η βασική της αρχή είναι να χρησιμοποιεί τα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος του ίδιου του ασθενούς για να καθαρίσει τα καρκινικά κύτταρα, αλλά η διαφορά είναι ότι πρόκειται για κυτταρική θεραπεία και όχι για φάρμακο.
Διαδικασία θεραπείας με CAR T-Cell
1: Απομονώστε τα ανοσοκύτταρα Τ από ασθενείς με καρκίνο.
2: Χρήση τεχνολογίας γενετικής μηχανικής για την προσθήκη ενός χιμαιρικού αντισώματος που αναγνωρίζει όγκος κύτταρα και ενεργοποιεί τα Τ κύτταρα για να σκοτώσουν τα καρκινικά κύτταρα ταυτόχρονα, τα Τ κύτταρα μετατρέπονται αμέσως σε ψηλά κύτταρα CAR-T. Δεν είναι πλέον ένα συνηθισμένο Τ κύτταρο, είναι ένα «τρομοκρατικό» Τ κύτταρο με πλοήγηση GPS, έτοιμο να βρει καρκινικά κύτταρα και να εξαπολύσει επιθέσεις αυτοκτονίας ταυτόχρονα!
3: Σε καλλιέργεια in vitro, ένας μεγάλος αριθμός κυττάρων CAR-T επεκτείνεται. Γενικά, ένας ασθενής χρειάζεται δισεκατομμύρια ή και δεκάδες δισεκατομμύρια κύτταρα CAR-T (όσο μεγαλύτερο είναι το μέγεθος του σώματος, τόσο περισσότερα κύτταρα απαιτούνται).
4: Τα διευρυμένα κύτταρα CAR-T επιστρέφονται στον ασθενή.
5: Παρακολουθήστε στενά τους ασθενείς, ιδιαίτερα τις βίαιες αντιδράσεις του οργανισμού πριν από λίγες μέρες (ο λόγος θα περιγραφεί αργότερα), και ολοκληρώστε τη δουλειά.
Βελτιώστε τη διαδικασία παραγωγής κυττάρων
Ο τρόπος παραγωγής καθολικών κυττάρων CAR-T για τη μείωση του κόστους παραγωγής είναι μια μεγάλη πρόκληση. Μια πιθανή μέθοδος είναι να ληφθούν Τ κύτταρα από δότες, να εξαλειφθεί το γονίδιο HLA των κυττάρων και να εκφραστούν μη κλασσικά μόρια HLA για να αποτραπεί η αναγνώριση των κυττάρων με τη μεσολάβηση των φυσικών φονικών κυττάρων και η λύση των κυττάρων, παράγοντας έτσι ένα καθολικό προϊόν Τ κυττάρων. Επιπλέον, μπορεί να μην είναι απαραίτητο να ενσωματωθεί το γονίδιο CAR στα χρωμοσώματα των Τ κυττάρων, καθώς η παροδική έκφραση του CAR που έχει διαμολυνθεί με RNA λειτουργεί επίσης σε ζωικά μοντέλα. Για πρόσθετη ασφάλεια, συνιστώνται μέσα χωρίς ορό.
Η FDA ανέπτυξε πρόσφατα και δημοσίευσε προσχέδια κατευθυντήριων γραμμών για προϊόντα κυτταρικής και γονιδιακής θεραπείας, μία από τις οποίες απαιτεί από τους κατασκευαστές να καθορίζουν τους δείκτες δραστηριότητας αυτών των κυττάρων ή προϊόντων γονιδιακής θεραπείας. Για τα γενετικά τροποποιημένα Τ κύτταρα, υπάρχουν πολλοί παράγοντες που μπορεί να σχετίζονται με τη δραστηριότητα, όπως ο φορέας γονιδίου, οι συνθήκες καλλιέργειας, η δομή CAR, ο τύπος κυττάρου και η αναλογία του κυτταρικού τύπου. Προς το παρόν, ο απλούστερος δείκτης δραστηριότητας είναι ο αριθμός των κυττάρων CAR +. Ωστόσο, ο ακριβής τύπος κυττάρου μπορεί να είναι εξίσου σημαντικός για τη δραστηριότητα. Για παράδειγμα, η μακροπρόθεσμη επιβίωση των κυττάρων της κεντρικής μνήμης, των κυττάρων CD8 +, μπορεί να είναι ένας δείκτης δραστηριότητας. Οι περισσότεροι ερευνητές εστιάζουν επί του παρόντος στα Τ κύτταρα που προέρχονται από το περιφερικό αίμα. Ορισμένοι ερευνητές έχουν χρησιμοποιήσει CAR δεύτερης γενιάς για τη μεταγωγή των φυσικών φονικών κυττάρων.
Μπορεί να θέλετε να διαβάσετε: Θεραπεία CAR T-Cell στην Ινδία
Πλεονεκτήματα θεραπείας με CAR T-Cell για τη θεραπεία αιματολογικών κακοηθειών
Τα τελευταία πέντε χρόνια, η εξαιρετική αποτελεσματικότητα του CAR-T γίνεται συνεχώς τα πρωτοσέλιδα ορισμένων ερευνητικών ιδρυμάτων. Επειδή υπάρχουν πολλές γνωστές εκφράσεις αντιγόνου στις μεμβράνες των αιμοσφαιρίων και είναι σχετικά εύκολο να ληφθούν λευκοκύτταρα και Τ κύτταρα φυσικά στο σπίτι των οργάνων του αίματος (όπως το αίμα, ο μυελός των οστών και οι λεμφαδένες), τα κύτταρα CAR-T χρησιμοποιούνται για πρώτη φορά για τη θεραπεία κακοήθης λευχαιμία. Εκπληκτος.
Τα κύτταρα CAR-T είναι επίσης οι πιο χρησιμοποιούμενες κλινικές δοκιμές για αιματολογικές κακοήθειες. Τα αποτελέσματα αυτών των κλινικών δοκιμών υποδεικνύουν αρκετούς βασικούς παράγοντες που μπορεί να επηρεάσουν την αποτελεσματικότητα της θεραπείας με κύτταρα CAR-T. Για παράδειγμα, αν και όλες οι ασθένειες μπορούν να εκφράσουν το CD19, οξεία λεμφοβλαστική λευχαιμία φαίνεται να έχει υψηλότερο ποσοστό ανταπόκρισης από τη χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία ή το άτονο λέμφωμα. Οι λόγοι μπορεί να περιλαμβάνουν ασθενείς με το λέμφωμα έχει Τ κύτταρα ελαττώματα, αναστολή μικροπεριβάλλοντος όγκου, προηγούμενη θεραπεία, ηλικία του ασθενούς και δραστηριότητα και συστατικά Τ κυττάρων (όπως η αναλογία CD4: CD8, το περιεχόμενο των ρυθμιστικών Τ κυττάρων). Το μικροπεριβάλλον του όγκου μπορεί επίσης να επηρεάσει τη λειτουργία των κυττάρων CAR-T για τη διάλυση των καρκινικών κυττάρων. Αναλύοντας κύτταρα CAR-T που απομονώθηκαν από ιστό όγκου, διαπίστωσαν ότι εκφράζουν PD-1, επομένως το θεραπευτικό αποτέλεσμα μπορεί να επηρεαστεί από το PD-L1. Η τεχνολογία αποκλεισμού σημείων ελέγχου μπορεί να αυξήσει τη βιωσιμότητα των Τ κυττάρων. Η εφαρμογή της λεμφικής τριβής και η έγχυση λεμφοκινών μπορεί να υποστηρίξει την in vivo επέκταση και επιβίωση των εισαγόμενων Τ κυττάρων.
Είναι σημαντικό να κατανοήσουμε τα βασικά χαρακτηριστικά της δραστηριότητας των κυττάρων CAR-T. Η έκφραση του CAR στην κυτταρική επιφάνεια είναι αναμφίβολα σημαντική. Δεύτερον, αρκετά CAR-T κύτταρα πρέπει να είναι ανιχνεύσιμα στο αίμα μετά τη μεταμόσχευση. Τα κύτταρα CAR-T μπορούν να ανιχνευθούν με αλυσιδωτή αντίδραση πολυμεράσης και κυτταρομετρία ροής. Δεν είναι σαφές ποια είναι η ελάχιστη δόση των κυττάρων CAR-T που απαιτείται για να είναι αποτελεσματική. Εάν τα κύτταρα CAR-T μπορούν να επεκταθούν αποτελεσματικά in vivo, τότε μια μικρή ποσότητα κυττάρων CAR-T μπορεί να παράγει καλά αποτελέσματα. Λόγω της πολυπλοκότητας της παραγωγής κυττάρων CAR-T, είναι πολύ ελκυστικό να μπορούμε να επιτύχουμε θεραπευτικά αποτελέσματα σε χαμηλή δόση κυττάρων. Δεν υπάρχει αμφιβολία ότι τα εισαγόμενα κύτταρα πρέπει να επιβιώσουν αρκετό χρόνο. Με βάση την κινητική της κάθαρσης των καρκινικών κυττάρων που έχει παρατηρηθεί, τα μεταμοσχευμένα κύτταρα πρέπει να επιβιώσουν in vivo για τουλάχιστον αρκετούς μήνες. Από την άλλη πλευρά, εάν τα κύτταρα CAR-T χρησιμοποιούνται μόνο ως μεταβατική θεραπεία για μεταμόσχευση μυελού των οστών, τότε μπορεί να χρειαστεί να διαρκέσουν μόνο για μερικές εβδομάδες. Δεν υπάρχει τυχαία κλινική μελέτη που να αποδεικνύει ότι τα κύτταρα CAR-T μπορούν να αντικαταστήσουν τη μεταμόσχευση μυελού των οστών. Αλλά τουλάχιστον ασθενείς που δεν είναι κατάλληλοι για μεταμόσχευση μυελού των οστών μπορούν να λάβουν μεταμόσχευση κυττάρων CAR-T.
Η τοξικότητα και οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιλαμβάνουν κυρίως σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης, σύνδρομο ενεργοποίησης μακροφάγων, αιμοφιλικό λέμφωμα και υποπλασία Β κυττάρων. Σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης is often accompanied by high levels of IL-6 secretion and leads to macrophage activation syndrome. Although it can be clearly assumed that CAR-T cells can directly kill tumor cells, it is not completely clear which cells produce a large number of cytokines, especially IL-6 (a key factor for toxic response). It is also unclear whether general immunosuppression of anti-cytokine antibodies or steroid hormones can affect anti-tumor responses. IL-6 may be produced by dead B cells, dead tumor cells, or macrophages recruited to lyse tumor cells. It is still unclear whether the severity of cytokine release syndrome or macrophage activation syndrome is related to the anti-tumor effect. The relatively rare adverse reactions include slow response, epilepsy, aphasia, changes in mental state, etc. These are reversible. Macrophage activation syndrome is often associated with neurological toxicity. B cell hypoplasia is the expected result of CD-19 στοχευμένη θεραπεία and can be used as an indicator of the survival and effectiveness of CD-19 targeted CAR-T cells in vivo. B cell hypoplas
μπορεί να ενίεται με γλυκινίνη ως συμπληρωματική θεραπεία. Η επίμονη υποπλασία των Β-κυττάρων, ακόμη και με θεραπείες υποκατάστασης, μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο μόλυνσης. Τα Β κύτταρα μπορούν να ανακάμψουν μετά την εξαφάνιση των κυττάρων CAR-T στο σώμα, έτσι ώστε οι ασθενείς να μπορούν να λάβουν ξανά κύτταρα CAR-T. Καθώς περισσότεροι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία με CAR-T κύτταρα, η κλινική έρευνα θα πρέπει να επικεντρωθεί στη μελέτη των τοξικών αντιδράσεων και των μεθόδων αντιμετώπισής τους, συμπεριλαμβανομένου του αποκλεισμού κυτοκινών, των στεροειδών και του βέλτιστου χρονισμού και δόσης συμπληρωμάτων ανοσοποιητικής πρωτεΐνης.
Λόγω της σημαντικής τοξικότητας των κυττάρων CAR-T, οι ερευνητές έχουν δοκιμάσει επίσης στρατηγικές για την ενσωμάτωση γονιδίων αυτοκτονίας στα κύτταρα ή την απενεργοποίηση της γονιδιακής έκφρασης. Ωστόσο, εξακολουθεί να είναι δύσκολο να ενσωματωθεί το σύστημα γονιδίων αυτοκτονίας σε όλα τα κύτταρα CAR-T, επειδή πολλά συστήματα γονιδίων αυτοκτονίας είναι ανοσογόνα (για παράδειγμα, ο ιός του απλού έρπητα που εκφράζει την κινάση του θύμου αδένα) ή τα προφάρμακα που προκαλούν αυτοκτονία θα πρέπει να χορηγούνται ενδοφλεβίως. Επιπλέον, η επιστροφή των Τ-κυττάρων μπορεί να αλλοιωθεί από την παροδική έκφραση των υποδοχέων χημειοκίνης ή ο φαρμακολογικός αποκλεισμός των υποδοχέων χημειοκίνης μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως στρατηγική για την ενίσχυση της αποτελεσματικότητας και τη μείωση της τοξικότητας.
Συναρπαστικές προοπτικές της θεραπείας με CAR T-Cell
Υπάρχουν δύο βασικά εμπόδια στην επέκταση της εφαρμογής των κυττάρων CAR-T πέρα από τις κακοήθειες των Β-κυττάρων: η εύρεση νέων στόχων και η μαζική παραγωγή. Δυνητικά πολλά υποσχόμενοι στόχοι περιλαμβάνουν το CD30 (για τη θεραπεία της νόσου του Hodgkin και μυκητίαση μυκητίαση), ελαφριά αλυσίδα ανοσοσφαιρίνης Gκ (για τη θεραπεία λευκοκυττάρων Β-κυττάρων), CD33 και Lewis-Y (οξεία μυελογενή λευχαιμία), CD123 και CD44v6 (οξεία μυελοειδή λευχαιμία και μυέλωμα), CD19 (Β κύτταρα), CD23 και ROR1 ( χρόνια λεμφοκυτταρική λευχαιμία). Οι νέοι στόχοι υπό μελέτη περιλαμβάνουν τα BCMA, CD70, CD74, CD138 και CS1 (βλ. πίνακα παρακάτω). Επί του παρόντος, φαρμακευτικές εταιρείες, εταιρείες βιοτεχνολογίας, πανεπιστήμια και συνεταιριστικοί οργανισμοί διεξάγουν έρευνα για τα κύτταρα CAR-T. Αυτή είναι μια συναρπαστική περίοδος για τη θεραπεία όλων των αιματολογικών κακοηθειών. πριν από δέκα χρόνια, λίγοι άνθρωποι περίμεναν ότι η ελπίδα της τροποποίησης του γονιδίου Η θεραπεία θα πραγματοποιηθεί από κύτταρα CAR-T για τη θεραπεία των αιματολογικών κακοηθειών.
CancerFax είναι ο πρώτος εγχώριος ιστότοπος που πραγματοποιεί παγκόσμια διαβούλευση για τη διάγνωση και τη θεραπεία του καρκίνου. Συνεργάζεται με περισσότερα από 30 παγκόσμια ιδρύματα διάγνωσης και θεραπείας καρκίνου και με περισσότερους από 300 ειδικούς στο εσωτερικό και στο εξωτερικό για την παροχή συμβουλών και συμβουλών ογκολογίας σε εγχώριους ασθενείς για να βοηθήσει τους ασθενείς να λάβουν τις πιο προηγμένες θεραπείες γενετικών δοκιμών, φαρμάκων, τεχνολογίας και κλινικών δοκιμών. τυποποιήθηκαν και εξατομικεύτηκαν.
