Ανοσοθεραπεία και θεραπεία καρκίνου
In recent years, the popularity of immunotherapy in the field of oncology is continuing to rise. Lancet Oncol published the preliminary results of the Keynote-012 study evaluating the efficacy of the PD-L1 inhibitor pembrolizumab in patients with advanced gastric cancer on May 3, which attracted a lot of attention. Professor Elizabeth C Smyth of the Royal Marsden Hospital in England interpreted the study, which can bring us some thoughts and inspirations.
Η πρόγνωση του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου είναι κακή και λιγότερο από το 10-15% των μεταστατικών ασθενών μπορεί να επιβιώσει για περισσότερα από 2 χρόνια. Η τραστουζουμάμπη και η ραμολουζουμάμπη για θεραπεία δεύτερης γραμμής ασθενών με γαστρικό καρκίνο που είναι θετικοί στο HER2 μπορούν να βελτιώσουν ελαφρώς τη συνολική επιβίωση. Επειδή υπάρχουν πολλά παραδείγματα αποτυχιών θεραπευτικών φαρμάκων στον τομέα του καρκίνου του στομάχου, φαίνεται ότι αυτά τα φάρμακα έχουν μικρή επιτυχία. Σε αυτήν την προκλητική τρέχουσα κατάσταση της προηγμένης θεραπείας του γαστρικού καρκίνου, η μελέτη Keynote-012 που διεξήχθη από τον καθηγητή Kei Muro και τους συνεργάτες του έδειξε αρχικά θετικά αποτελέσματα, υποδεικνύοντας ότι οι αναστολείς PD-L1 έχουν πιθανή θεραπευτική αξία στον προχωρημένο γαστρικό καρκίνο.
Τα αποτελέσματα της μελέτης Keynote-012 είναι εκπληκτικά
Στη μελέτη Keynote-012, οι θετικοί σε PD-L1 ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο έλαβαν το αντίσωμα anti-PD-1 pembrolizumab μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τις μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η μελέτη εξέτασε συνολικά 162 ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, εκ των οποίων οι 65 (40%) ήταν θετικοί για έκφραση PD-L1 και τελικά 39 (24%) ασθενείς εγγράφηκαν σε αυτή τη διεθνή πολυκεντρική μελέτη Φάσης 1Β. Συναρπαστικά, 17 από τους 32 ασθενείς (53%) παρουσίασαν υποχώρηση του όγκου. 8 από τους 36 (22%) ασθενείς με αξιολογήσιμη αποτελεσματικότητα είχαν επιβεβαιωμένη μερική ύφεση. Αυτό το ποσοστό ύφεσης είναι συνεπές με τα αποτελέσματα δοκιμών ανοσοθεραπείας σε άλλους καρκίνους, με διάμεσο χρόνο ανταπόκρισης 40 εβδομάδες, και 4 από τους 36 ασθενείς (11%) με ύφεση της νόσου δεν εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τον χρόνο αναφοράς. Όπως αναμενόταν, 9 ασθενείς (23%) παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Σε σύγκριση με το 11% έως 30% των ασθενών στη δοκιμή χημειοθεραπείας δεύτερης γραμμής, τα αποτελέσματα ήταν πολύ εκπληκτικά. Δεδομένου του γεγονότος ότι τα αποτελέσματα επιβίωσης πρόσφατων διεθνών κλινικών δοκιμών για τον καρκίνο του στομάχου επηρεάζονται από περιφερειακές διαφορές, ο Kei Muro και οι συνεργάτες του απέδειξαν περαιτέρω ότι η επιβίωση των ασιατών και μη ασιατών ασθενών στη δοκιμή Keynote-012 είναι παρόμοια.
Μπορεί η έκφραση του PD-L1 να προβλέψει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας;
Ο έλεγχος δοκιμής Keynote-012 χρησιμοποιεί ανοσοϊστοχημεία για την ανίχνευση της έκφρασης του PD-L1. Οι ασθενείς με καρκινικά κύτταρα, ανοσοκύτταρα ή αυτές τις δύο κυτταρικές μάζες πρέπει να εκφράζουν τουλάχιστον το 1% του PD-L1 για να είναι κατάλληλοι για τη δοκιμή. Στη συνέχεια, ο συγγραφέας επανεκτίμησε την κατάσταση του PD-L1 χρησιμοποιώντας διαφορετικούς προσδιορισμούς. Τα αποτελέσματα της δεύτερης ανάλυσης υποδεικνύουν ότι η έκφραση του PD-L1 σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όχι σε κύτταρα όγκου, σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα του pembrolizumab στον καρκίνο του στομάχου. Δεύτερον, 8 από τα 35 δείγματα βιοψίας που μπορούσαν να αξιολογηθούν είχαν αρνητικό αποτέλεσμα PD-L1. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν την πολυπλοκότητα της ανάλυσης PD-L1 γενικά, ειδικά την αξιολόγηση των βιοδεικτών για τον καρκίνο του στομάχου. Αυτή η απόκλιση μπορεί να οφείλεται σε δυναμικές αλλαγές στην έκφραση του PD-L1 μετά τη θεραπεία, σε διαφορές στις μεθόδους αξιολόγησης και στην ετερογένεια του γαστρικού καρκίνου. Επομένως, δεν είναι σαφές εάν σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές χωρίς έλεγχο βιοδεικτών, ορισμένοι ασθενείς με φαινομενικά αρνητικούς ασθενείς σε PD-L1 που έλαβαν θεραπεία με φάρμακο αντι-PD1 για ύφεση της νόσου σχετίζονταν με την ετερογένεια της έκφρασης των βιοδεικτών ή εάν υπάρχει πραγματική συσχέτιση μεταξύ βιοδεικτών και αποτελεσματικότητας. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα
Η καλύτερη μέθοδος για την αξιολόγηση της έκφρασης του PD-L1 και εάν είναι αληθινός και αποτελεσματικός προγνωστικός βιοδείκτης στην ανοσοθεραπεία του γαστρικού καρκίνου. Οι συγγραφείς αναφέρουν επίσης τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της έκφρασης του γονιδίου γάμμα της ιντερφερόνης ως βιοδείκτη για την ανεξάρτητη πρόβλεψη της πρωτογενούς βλάβης ιστού. Εάν αυτό το αποτέλεσμα επαληθευτεί, μπορεί να βοηθήσει στην αποφυγή ορισμένων προβλημάτων που σχετίζονται με την ανοσοϊστοχημεία στο μέλλον.
Θέματα που χρήζουν περαιτέρω σκέψης
Φυσικά, ένα μικρό δείγμα δοκιμής όπως το Keynote-012 έχει αναπόφευκτα κάποια προβλήματα. Πρώτον, δεν είναι σαφές εάν υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ της χημειοθεραπείας που ελήφθη στο παρελθόν και της αποτελεσματικότητας του pembrolizumab. Αν και ορισμένοι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν είχαν λάβει μόνο πρώτης γραμμής ή λιγότερη χημειοθεραπεία πριν από το pembrolizumab, οι περισσότεροι (63%) ασθενείς που ανταποκρίθηκαν είχαν λάβει δεύτερης γραμμής ή μεγαλύτερη αντικαρκινική θεραπεία. Επιπλέον, το Keynote-012 είναι ένα μικρό δείγμα αρχικών κλινικών δοκιμών και δεν μπορεί να συμπεριληφθεί στους περισσότερους ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο με σύντομη επιβίωση, γεγονός που μπορεί να κάνει σχετικά αργά ποσοστά ανταπόκρισης που σχετίζονται με την ανοσοθεραπεία και περιστασιακά ψεύδη.
Τα αποτελέσματα της προόδου δεν είναι καθόλου πειστικά. Αρκετές κλινικές δοκιμές που βρίσκονται σε εξέλιξη προσπαθούν να καθορίσουν το βέλτιστο χρονικό διάστημα ανοσοθεραπείας για ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Δεύτερον, αν και θεωρητικά, οι ασθενείς με γαστρικό καρκίνο με ασταθή μικροσώματα θα πρέπει να είναι πιο κατάλληλοι για ανοσοθεραπεία, και
Στη δοκιμή Keynote-012, μόνο οι μισοί από τους ασθενείς με μικροδορυφορική αστάθεια που έλαβαν θεραπεία με pembrolizumab ανταποκρίθηκαν. Αυτός ο υποτύπος γαστρικού καρκίνου αντιπροσωπεύει το 22% του συνόλου των ασθενών με γαστρικό καρκίνο και αξίζει περαιτέρω μελέτης. Τέλος, οι παράμετροι που αξιολογούν τα θετικά αποτελέσματα αυτής της κλινικής δοκιμής ανοσοθεραπείας γαστρικού καρκίνου πρέπει επίσης να εξεταστούν προσεκτικά. Το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν ύφεση της νόσου στη δοκιμή Keynote-012 ήταν μικρότερο από αυτό στη δοκιμή RAINBOW με πακλιταξέλη και συνδυασμένη ραμολιζουμάμπη. Στην πραγματικότητα, το τεστ Keynote-012 είναι αρνητικό από έναν καθαρά στατιστικό ορισμό. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία δεν εμφάνισαν σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη και στη συνολική επιβίωση. Στο μέλλον, οι συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές πρέπει επίσης να δίνουν προσοχή σε αυτά τα ζητήματα.
Κλινικές δοκιμές που σχετίζονται με θεραπείες anti-CTLA-4 και anti-PD-1 ήταν πολύ επιτυχείς στο μελάνωμα. Συγκριτικά, τα αποτελέσματα της δοκιμής Keynote-012 φαίνονται ελαφρώς αισιόδοξα. Ωστόσο, το ετήσιο ποσοστό θνησιμότητας από καρκίνο του στομάχου παγκοσμίως είναι τριπλάσιο από αυτό του κακοήθους μελανώματος, επομένως τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης εξακολουθούν να είναι πολύ σημαντικά. Για τους περισσότερους ασθενείς με γαστρικό καρκίνο που δεν έχουν αποτελεσματικές θεραπείες, τα τρέχοντα ευρήματα είναι ένα συναρπαστικό πρώτο βήμα προς την επίτευξη μακροπρόθεσμης ύφεσης της νόσου.Τα τελευταία χρόνια, η δημοτικότητα της ανοσοθεραπείας στον τομέα της ογκολογίας συνεχίζει να αυξάνεται. Το Lancet Oncol δημοσίευσε τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της μελέτης Keynote-012 που αξιολογεί την αποτελεσματικότητα των ασθενών με καρκίνο PD-Lmbma on May1robid 3, η οποία τράβηξε πολλή προσοχή. Η καθηγήτρια Elizabeth C Smyth του Royal Marsden Hospital στην Αγγλία ερμήνευσε τη μελέτη, η οποία μπορεί να μας φέρει μερικές σκέψεις και εμπνεύσεις.
Η πρόγνωση του προχωρημένου καρκίνου του στομάχου είναι κακή και λιγότερο από το 10-15% των μεταστατικών ασθενών μπορεί να επιβιώσει για περισσότερα από 2 χρόνια. Η τραστουζουμάμπη και η ραμολουζουμάμπη για θεραπεία δεύτερης γραμμής ασθενών με γαστρικό καρκίνο που είναι θετικοί στο HER2 μπορούν να βελτιώσουν ελαφρώς τη συνολική επιβίωση. Επειδή υπάρχουν πολλά παραδείγματα αποτυχιών θεραπευτικών φαρμάκων στον τομέα του καρκίνου του στομάχου, φαίνεται ότι αυτά τα φάρμακα έχουν μικρή επιτυχία. Σε αυτήν την προκλητική τρέχουσα κατάσταση της προηγμένης θεραπείας του γαστρικού καρκίνου, η μελέτη Keynote-012 που διεξήχθη από τον καθηγητή Kei Muro και τους συνεργάτες του έδειξε αρχικά θετικά αποτελέσματα, υποδεικνύοντας ότι οι αναστολείς PD-L1 έχουν πιθανή θεραπευτική αξία στον προχωρημένο γαστρικό καρκίνο.
Τα αποτελέσματα της μελέτης Keynote-012 είναι εκπληκτικά
Στη μελέτη Keynote-012, οι θετικοί σε PD-L1 ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο έλαβαν το αντίσωμα anti-PD-1 pembrolizumab μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή τις μη ανεκτές ανεπιθύμητες ενέργειες. Η μελέτη εξέτασε συνολικά 162 ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο, εκ των οποίων οι 65 (40%) ήταν θετικοί για έκφραση PD-L1 και τελικά 39 (24%) ασθενείς εγγράφηκαν σε αυτή τη διεθνή πολυκεντρική μελέτη Φάσης 1Β. Συναρπαστικά, 17 από τους 32 ασθενείς (53%) παρουσίασαν υποχώρηση του όγκου. 8 από τους 36 (22%) ασθενείς με αξιολογήσιμη αποτελεσματικότητα είχαν επιβεβαιωμένη μερική ύφεση. Αυτό το ποσοστό ύφεσης είναι συνεπές με τα αποτελέσματα δοκιμών ανοσοθεραπείας σε άλλους καρκίνους, με διάμεσο χρόνο ανταπόκρισης 40 εβδομάδες, και 4 από τους 36 ασθενείς (11%) με ύφεση της νόσου δεν εμφάνισαν εξέλιξη της νόσου κατά τον χρόνο αναφοράς. Όπως αναμενόταν, 9 ασθενείς (23%) παρουσίασαν ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Κανένας ασθενής δεν διέκοψε τη θεραπεία λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με το ανοσοποιητικό. Σε σύγκριση με το 11% έως 30% των ασθενών στη δοκιμή χημειοθεραπείας δεύτερης γραμμής, τα αποτελέσματα ήταν πολύ εκπληκτικά. Δεδομένου του γεγονότος ότι τα αποτελέσματα επιβίωσης πρόσφατων διεθνών κλινικών δοκιμών για τον καρκίνο του στομάχου επηρεάζονται από περιφερειακές διαφορές, ο Kei Muro και οι συνεργάτες του απέδειξαν περαιτέρω ότι η επιβίωση των ασιατών και μη ασιατών ασθενών στη δοκιμή Keynote-012 είναι παρόμοια.
Μπορεί η έκφραση του PD-L1 να προβλέψει την αποτελεσματικότητα της ανοσοθεραπείας;
Ο έλεγχος δοκιμής Keynote-012 χρησιμοποιεί ανοσοϊστοχημεία για την ανίχνευση της έκφρασης του PD-L1. Οι ασθενείς με καρκινικά κύτταρα, ανοσοκύτταρα ή αυτές τις δύο κυτταρικές μάζες πρέπει να εκφράζουν τουλάχιστον το 1% του PD-L1 για να είναι κατάλληλοι για τη δοκιμή. Στη συνέχεια, ο συγγραφέας επανεκτίμησε την κατάσταση του PD-L1 χρησιμοποιώντας διαφορετικούς προσδιορισμούς. Τα αποτελέσματα της δεύτερης ανάλυσης υποδεικνύουν ότι η έκφραση του PD-L1 σε κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος, όχι σε κύτταρα όγκου, σχετίζεται με την αποτελεσματικότητα του pembrolizumab στον καρκίνο του στομάχου. Δεύτερον, 8 από τα 35 δείγματα βιοψίας που μπορούσαν να αξιολογηθούν είχαν αρνητικό αποτέλεσμα PD-L1. Αυτά τα αποτελέσματα καταδεικνύουν την πολυπλοκότητα της ανάλυσης PD-L1 γενικά, ειδικά την αξιολόγηση των βιοδεικτών για τον καρκίνο του στομάχου. Αυτή η απόκλιση μπορεί να οφείλεται σε δυναμικές αλλαγές στην έκφραση του PD-L1 μετά τη θεραπεία, σε διαφορές στις μεθόδους αξιολόγησης και στην ετερογένεια του γαστρικού καρκίνου. Επομένως, δεν είναι σαφές εάν σε προηγούμενες κλινικές δοκιμές χωρίς έλεγχο βιοδεικτών, ορισμένοι ασθενείς με φαινομενικά αρνητικούς ασθενείς σε PD-L1 που έλαβαν θεραπεία με φάρμακο αντι-PD1 για ύφεση της νόσου σχετίζονταν με την ετερογένεια της έκφρασης των βιοδεικτών ή εάν υπάρχει πραγματική συσχέτιση μεταξύ βιοδεικτών και αποτελεσματικότητας. Απαιτείται περαιτέρω έρευνα
Η καλύτερη μέθοδος για την αξιολόγηση της έκφρασης του PD-L1 και εάν είναι αληθινός και αποτελεσματικός προγνωστικός βιοδείκτης στην ανοσοθεραπεία του γαστρικού καρκίνου. Οι συγγραφείς αναφέρουν επίσης τα προκαταρκτικά αποτελέσματα της έκφρασης του γονιδίου γάμμα της ιντερφερόνης ως βιοδείκτη για την ανεξάρτητη πρόβλεψη της πρωτογενούς βλάβης ιστού. Εάν αυτό το αποτέλεσμα επαληθευτεί, μπορεί να βοηθήσει στην αποφυγή ορισμένων προβλημάτων που σχετίζονται με την ανοσοϊστοχημεία στο μέλλον.
Θέματα που χρήζουν περαιτέρω σκέψης
Φυσικά, ένα μικρό δείγμα δοκιμής όπως το Keynote-012 έχει αναπόφευκτα κάποια προβλήματα. Πρώτον, δεν είναι σαφές εάν υπάρχει αλληλεπίδραση μεταξύ της χημειοθεραπείας που ελήφθη στο παρελθόν και της αποτελεσματικότητας του pembrolizumab. Αν και ορισμένοι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν είχαν λάβει μόνο πρώτης γραμμής ή λιγότερη χημειοθεραπεία πριν από το pembrolizumab, οι περισσότεροι (63%) ασθενείς που ανταποκρίθηκαν είχαν λάβει δεύτερης γραμμής ή μεγαλύτερη αντικαρκινική θεραπεία. Επιπλέον, το Keynote-012 είναι ένα μικρό δείγμα αρχικών κλινικών δοκιμών και δεν μπορεί να συμπεριληφθεί στους περισσότερους ασθενείς με προχωρημένο γαστρικό καρκίνο με σύντομη επιβίωση, γεγονός που μπορεί να κάνει σχετικά αργά ποσοστά ανταπόκρισης που σχετίζονται με την ανοσοθεραπεία και περιστασιακά ψεύδη.
Τα αποτελέσματα της προόδου δεν είναι καθόλου πειστικά. Αρκετές κλινικές δοκιμές που βρίσκονται σε εξέλιξη προσπαθούν να καθορίσουν το βέλτιστο χρονικό διάστημα ανοσοθεραπείας για ασθενείς με γαστρικό καρκίνο. Δεύτερον, αν και θεωρητικά, οι ασθενείς με γαστρικό καρκίνο με ασταθή μικροσώματα θα πρέπει να είναι πιο κατάλληλοι για ανοσοθεραπεία, και
Στη δοκιμή Keynote-012, μόνο οι μισοί από τους ασθενείς με μικροδορυφορική αστάθεια που έλαβαν θεραπεία με pembrolizumab ανταποκρίθηκαν. Αυτός ο υποτύπος γαστρικού καρκίνου αντιπροσωπεύει το 22% του συνόλου των ασθενών με γαστρικό καρκίνο και αξίζει περαιτέρω μελέτης. Τέλος, οι παράμετροι που αξιολογούν τα θετικά αποτελέσματα αυτής της κλινικής δοκιμής ανοσοθεραπείας γαστρικού καρκίνου πρέπει επίσης να εξεταστούν προσεκτικά. Το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν ύφεση της νόσου στη δοκιμή Keynote-012 ήταν μικρότερο από αυτό στη δοκιμή RAINBOW με πακλιταξέλη και συνδυασμένη ραμολιζουμάμπη. Στην πραγματικότητα, το τεστ Keynote-012 είναι αρνητικό από έναν καθαρά στατιστικό ορισμό. Οι ασθενείς που ανταποκρίθηκαν στη θεραπεία δεν εμφάνισαν σημαντική βελτίωση στην επιβίωση χωρίς εξέλιξη και στη συνολική επιβίωση. Στο μέλλον, οι συνεχιζόμενες κλινικές δοκιμές πρέπει επίσης να δίνουν προσοχή σε αυτά τα ζητήματα.
Κλινικές δοκιμές που σχετίζονται με θεραπείες anti-CTLA-4 και anti-PD-1 ήταν πολύ επιτυχείς στο μελάνωμα. Συγκριτικά, τα αποτελέσματα της δοκιμής Keynote-012 φαίνεται να είναι ελαφρώς αισιόδοξα. Ωστόσο, το ετήσιο ποσοστό θνησιμότητας από καρκίνο του στομάχου παγκοσμίως είναι τριπλάσιο από αυτό του κακοήθους μελανώματος, επομένως τα αποτελέσματα αυτής της μελέτης εξακολουθούν να είναι πολύ σημαντικά. Για τους περισσότερους ασθενείς με γαστρικό καρκίνο που δεν έχουν αποτελεσματικές θεραπείες, τα τρέχοντα ευρήματα είναι ένα συναρπαστικό πρώτο βήμα προς την επίτευξη μακροχρόνιας ύφεσης της νόσου.
