2023 Φεβρουαρίου: Τα αποτελέσματα της δοκιμής έδειξαν ότι ένα μυθιστόρημα θεραπεία με χιμαιρικό υποδοχέα αντιγόνου Τ-κυττάρων προκάλεσε ανταπόκριση σε ενήλικες με προχωρημένο λέμφωμα μεγάλων Β κυττάρων που είχαν υποτροπιάσει μετά από προηγούμενη CAR-T.
Σύμφωνα με στατιστικά στοιχεία που δόθηκαν κατά τη διάρκεια των Συνεδριάσεων | Μεταμόσχευση και κυτταρική θεραπεία Οι συναντήσεις των ASTCT και CIBMTR, όλοι εκτός από έναν από τους 20 ασθενείς της μελέτης που πέτυχαν αρχική πλήρη ανταπόκριση στη θεραπεία παρέμειναν σε ύφεση από την ημερομηνία λήξης.
«Ποτέ δεν πιστεύαμε ότι τα ποσοστά απόκρισης θα ήταν τόσο υψηλά», Matthew Frank, MD, PhD, Επίκουρος καθηγητής ιατρικής στον τομέα της μεταμόσχευσης αίματος και μυελού και κυτταρικής θεραπείας στο Πανεπιστήμιο του Στάνφορντ, είπε στο Healio. «Είναι ένα πολύ αποτελεσματικό και ασφαλές CAR-T για χορήγηση σε ασθενείς που θα έχουν σε μεγάλο βαθμό μια ανικανοποίητη ανάγκη».
Ιστορικό
The CD22 protein on the surface of cancer cells is the στόχος of an investigational autologous CAR T-cell treatment developed by Stanford University researchers. Using the CliniMACS Prodigy (Miltenyi Biotec) automated cell processing equipment, they produced the agent on-site over a 12-day period.
Ο κατευθυνόμενος από το CD22 CAR-T οδήγησε σε ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης 70% μεταξύ 58 νεότερων ασθενών με υποτροπιάζουσα ή ανθεκτική ΟΛΛ των Β-κυττάρων των οποίων η ασθένεια εξελίχθηκε μετά από προηγούμενες κατευθυνόμενες από CD19 CAR-T.
Ο Frank δήλωσε, «Οι μισοί από τους ασθενείς μας εξακολουθούσαν να υποτροπιάζουν μετά τη χρήση του εμπορικού CAR-T και μια κοινή αιτία υποτροπής ήταν η μείωση ή η διαγραφή του CD19». Αναμέναμε τις απαντήσεις χρησιμοποιώντας ένα διαφορετικό αντιγόνο που φαινόταν πολλά υποσχόμενο για τους νέους.
Μεθοδολογία
Ο Frank και οι συνάδελφοί τους δοκίμασαν το μυθιστόρημά τους με στόχο το CD22 Θεραπεία Τ-κυττάρων CAR σε μια μελέτη φάσης 1, μίας αγωγής, κλιμάκωση δόσης.
Στη δοκιμή συμμετείχαν 38 άτομα (διάμεση ηλικία, 65 έτη, εύρος ηλικίας, 25-84, 55% άνδρες) με υποτροπιάζοντα ή ανθεκτικά μεγάλα Β-κύτταρα λέμφωμα των οποίων η νόσος εξελίχθηκε μετά από προηγούμενη θεραπεία με CAR-T κατευθυνόμενη από CD19 ή είχε νόσο αρνητική σε CD19.
Όλοι οι ασθενείς εκτός από έναν που έλαβαν θεραπεία κατά τη διάρκεια της δοκιμής είχαν λάβει προηγουμένως κατευθυνόμενη από CD19 Θεραπεία Τ-κυττάρων CAR. Οι συμμετέχοντες υποβλήθηκαν σε λεμφική εξάλειψη πριν από τη λήψη μιας μόνο έγχυσης CD22 CAR Τ κυττάρων σε δόση είτε 1 106 κύτταρα/kg (n = 29) είτε 3 106 κύτταρα/kg (n = 9).
Τα κύρια αποτελέσματα αυτής της μελέτης ήταν η σκοπιμότητα, η ασφάλεια και η συνιστώμενη δόση φάσης 2. Οι δευτερεύοντες στόχοι περιελάμβαναν το συνολικό ποσοστό απόκρισης όπως προσδιορίστηκε από τον ερευνητή, τη διάρκεια της απόκρισης, το PFS, το OS και την τοξικότητα που σχετίζεται με το CAR-T. Σε μια ημερομηνία λήξης της 27ης Δεκεμβρίου 2022, η διάμεση περίοδος παρακολούθησης ήταν 18.4 μήνες (εύρος: 1.5-38.6).
Σημαντικά ευρήματα
36 άτομα διαγνώστηκαν με σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης. The only grade 3 adverse event occurred in the group receiving the highest dose. In the higher-dose group, grade 2 CRS occurred significantly more frequently (78% vs. 48%).
Πέντε ασθενείς (13%) είχαν σύνδρομο νευροτοξικότητας που σχετίζεται με κύτταρα ανοσοτελεστών. Κατά τη διάρκεια της δοκιμής, δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις σοβαρού ICANS (βαθμού 3 ή παραπάνω).
Πέντε ασθενείς, συμπεριλαμβανομένων των τριών από τους εννέα που έλαβαν τη μεγαλύτερη δόση, διαγνώστηκαν με CAR αιμοφαγοκυτταρική λεμφοϊστοκυττάρωση (HLH), μια υπερφλεγμονώδη απόκριση που χαρακτηρίζεται από σημαντική υπερφερριτιναιμία και πολυοργανική ανεπάρκεια.
Η εξέταση της αποτελεσματικότητας αποκάλυψε ένα ORR 68% και ένα ποσοστό πλήρους ανταπόκρισης 53% για όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία. Πλήρης ανταπόκριση επιτεύχθηκε από δεκαπέντε ασθενείς (52%) που έλαβαν τη χαμηλότερη δόση και πέντε άτομα (56%) που έλαβαν τη μεγαλύτερη δόση.
Οι ερευνητές βρήκαν διάμεσο PFS 2.9 μήνες (95% διάστημα εμπιστοσύνης [CI], 1.7 έως μη επιτευχθεί) και διάμεσο OS 22.5 μήνες (95% CI, 8.3 έως μη επιτευχθεί). Όσον αφορά το διάμεσο PFS (3 μήνες έναντι 2.6 μήνες) και το διάμεσο OS, οι χαμηλότερες και υψηλότερες δόσεις έδειξαν συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα (δεν επιτεύχθηκε έναντι 22.5 μηνών).
Μέχρι την ημερομηνία λήξης της μελέτης, μόνο ένας από τους είκοσι ασθενείς που είχαν πλήρη ύφεση ανέφεραν επανεμφάνιση ασθένειας.
Οι ερευνητές επέλεξαν 1 106 κύτταρα/kg ως τη σύσταση δόσης φάσης 2 λόγω του ανώτερου προφίλ ασφάλειας και της συγκρίσιμης αποτελεσματικότητάς τους σε σύγκριση με τη μεγαλύτερη δόση.
Κλινικές επιπτώσεις
Καθώς το πείραμα ξεκίνησε το 2018, λίγα ήταν κατανοητά σχετικά με το γιατί ορισμένοι ασθενείς με CAR-T υποτροπιάζουν. Ο Frank δήλωσε ότι η θεμελιώδης θεωρία, εκτός της βιολογίας του όγκου, ήταν η κακή ικανότητα των Τ-κυττάρων.
Ο Φρανκ είπε στον Healio, «Έχουμε διώξει αυτή τη [διατριβή] από το νερό επειδή παίρνουμε τα ίδια αυτόλογα Τ κύτταρα από ασθενείς που είχαν προηγουμένως ΚΑΡΟΤΣΑΚΙ και εξακολουθεί να λαμβάνει ένα ποσοστό σχεδόν 70% απόκρισης και ένα ποσοστό πλήρους απόκρισης 53% που φαίνεται να είναι αρκετά ανθεκτικό.» Αυτό το φάρμακο είναι πολλά υποσχόμενο, καθώς έχει καλό ποσοστό ανταπόκρισης και λογικό προφίλ ασφάλειας.
Μια προτεινόμενη πολυκεντρική δοκιμή φάσης 2 με χρήση CD22 CAR-T θα περιλαμβάνει ασθενείς με λέμφωμα μεγάλων Β-κυττάρων που έχουν υποτροπιάσει μετά από θεραπεία με CAR-T κατευθυνόμενη από το CD19. Η περίοδος εγγραφών θα ξεκινήσει πιθανότατα αυτό το καλοκαίρι.
Αναφοράs:
- Frank MJ, et al. Περίληψη 2. Παρουσιάστηκε στο: Tandem Meetings | Συναντήσεις Μεταμοσχεύσεων & Κυτταρικής Θεραπείας των ASTCT και CIBMTR, 15-19 Φεβρουαρίου 2023. Ορλάντο.
- Shah NN, et al. J Clin Oncol. 2020;doi:10.1200/JCO.19.03279.
