Η ανοσοθεραπεία χρησιμοποιεί φάρμακα για να βοηθήσει το ανοσοποιητικό σύστημα του ίδιου του οργανισμού να αναγνωρίσει και να καταστρέψει καλύτερα τα καρκινικά κύτταρα. Η ανοσοθεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθεί για τη θεραπεία ασθενών με προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου.
Αναστολέας ανοσοποιητικού σημείου
Ένα σημαντικό μέρος του ανοσοποιητικού συστήματος είναι η ικανότητά του να προστατεύεται από την επίθεση στα φυσιολογικά κύτταρα του σώματος. Για αυτό, χρησιμοποιεί πρωτεΐνες "σημείου ελέγχου" στα κύτταρα του ανοσοποιητικού, τα οποία λειτουργούν σαν διακόπτες που πρέπει να ενεργοποιηθούν (ή να απενεργοποιηθούν) για να ξεκινήσει η ανοσολογική απόκριση.
Τα καρκινικά κύτταρα μερικές φορές χρησιμοποιούν αυτά τα σημεία ελέγχου για να σταματήσουν το ανοσοποιητικό σύστημα να τους επιτεθεί. Ωστόσο, τα φάρμακα που στοχεύουν σε αυτά τα σημεία ελέγχου έχουν μεγάλες προοπτικές ως μέθοδοι θεραπείας του καρκίνου.
Τα φάρμακα που ονομάζονται αναστολείς σημείων ελέγχου μπορούν να χρησιμοποιηθούν σε άτομα των οποίων τα καρκινικά κύτταρα του παχέος εντέρου έχουν δοκιμαστεί θετικά για συγκεκριμένες γενετικές αλλαγές, όπως υψηλά επίπεδα μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI-H) ή γενετικές αλλαγές σε έναν από τους τύπους επιδιόρθωσης ασυμφωνίας (MMR).
Αυτά τα φάρμακα χρησιμοποιούνται σε άτομα των οποίων ο καρκίνος εξακολουθεί να αυξάνεται μετά τη χημειοθεραπεία. Μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για τη θεραπεία ατόμων των οποίων ο καρκίνος δεν μπορεί να αφαιρεθεί χειρουργικά, υποτροπιάζει μετά τη θεραπεία (υποτροπή) ή έχει εξαπλωθεί σε άλλα μέρη του σώματος (μετάσταση).
Εγκεκριμένα φάρμακα ανοσοθεραπείας
Εγκεκριμένος αναστολέας PD-1
Το Pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) και το nivolumab (Nivolumab, Opdivo) είναι φάρμακα που στοχεύουν την PD-1, μια πρωτεΐνη στα κύτταρα του ανοσοποιητικού συστήματος που ονομάζονται Τ-κύτταρα που συνήθως βοηθά στην πρόληψη αυτών των κυττάρων από την επίθεση σε άλλα κύτταρα του σώματος. Αναστέλλοντας το PD-1, αυτά τα φάρμακα μπορούν να ενισχύσουν την ανοσολογική απόκριση στα καρκινικά κύτταρα.
Στις 24 Μαΐου 2017, η FDA των ΗΠΑ ενέκρινε τον αναστολέα PD-1 pembrolizumab (Pembrolizumab, Keytruda) για τη θεραπεία ασθενών με συμπαγή όγκο με μικροδορυφορικά εξαιρετικά ασταθή ελαττώματα (MSI-H) / επιδιόρθωση ασυμφωνίας (dMMR).
Στις 2 Αυγούστου 2017, ο Οργανισμός Τροφίμων και Φαρμάκων των ΗΠΑ (FDA) ενέκρινε το nivolumab (Navumab, Opdivo) για τη θεραπεία της φθοριοουρακίλης, της οξαλιπλατίνης και της ιρινοτεκάνης. Μικροδορυφόρος με εξαιρετικά ασταθή (MSI -H) Θεραπεία μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου σε ενήλικες ή παιδιά (≥12 ετών) ή ελαττώματα επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας (dMMR).
Εγκεκριμένος αναστολέας CTLA-4
Το Ipilimumab (Yervoy) είναι ένα άλλο φάρμακο που μπορεί να ενισχύσει την ανοσολογική απόκριση. Δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του. Πρέπει να συνδυαστεί με το nivolumab, το οποίο μπλοκάρει την CTLA-4, η οποία είναι μια άλλη πρωτεΐνη στα Τ κύτταρα.
Η επιτυχημένη περίπτωση του MSI-High (MSI-High) mCRC είναι η κοινή χρήση του nivolumab και του ipilimumab, η οποία αξιολογήθηκε στη μελέτη Phase II CheckMate142. Η συνδυαστική θεραπεία έδειξε ORR (ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης) 49%, και 5 από τους 119 ασθενείς είχαν CR (πλήρης ανταπόκριση) και 53 PR (μερική απόκριση). Οι περισσότεροι ασθενείς (n = 82) είχαν λάβει προηγουμένως φθοριοουρακίλη, οξαλιπλατίνη και ιρινοτεκάνη. Σε αυτούς τους ασθενείς, το ORR ήταν 46%, 3 CR και 35 PRs.
Σύμφωνα με τα δεδομένα του CheckMate-142, ο FDA ενέκρινε τον συνδυασμό (Nivolumab + Ipilimumab) για τη θεραπεία ενηλίκων και παιδιατρικών ασθενών ηλικίας 12 ετών και άνω, συμπεριλαμβανομένων ασθενών με mCRC με ελαττώματα επιδιόρθωσης MSI-H ή ασυμφωνίας (dMMR).
Ερμηνεία της εφαρμογής του MSI / dMMR στη θεραπεία του παχέος εντέρου
Το MSI αναφέρεται στην απώλεια γονιδίων επιδιόρθωσης αναντιστοιχίας που προκαλείται από μεθυλίωση του DNA ή γονιδιακές μεταλλάξεις, με αποτέλεσμα αλλαγές στο μήκος των επαναλαμβανόμενων αλληλουχιών μικροδορυφόρου. Η μελέτη διαπίστωσε ότι το MSI-H είναι ένας σημαντικός βιοδείκτης για όγκους κατάλληλους για ανοσοθεραπεία.
Το MSI είναι μικροδορυφορική αστάθεια, το MMR (επισκευή ασυμφωνίας) αναφέρεται στη λειτουργία επιδιόρθωσης ασυμφωνίας γονιδίων. Το ανθρώπινο γονίδιο επιδιόρθωσης ασυμφωνίας (γονίδιο MMR) μπορεί να εκφράσει την αντίστοιχη πρωτεΐνη επιδιόρθωσης ασυμφωνίας μετά τη μεταγραφή και τη μετάφραση. Εάν η απώλεια έκφρασης οποιασδήποτε πρωτεΐνης MMR μπορεί να προκαλέσει ελαττώματα στη λειτουργία επιδιόρθωσης ασυμφωνίας του κυττάρου, η ασυμφωνία βάσης στη διαδικασία αντιγραφής του DNA Η απώλεια της λειτουργίας επιδιόρθωσης οδηγεί σε συσσώρευση, η οποία οδηγεί στην εμφάνιση μικροδορυφορικής αστάθειας (MSI). Περίπου το 15% των καρκίνων του παχέος εντέρου προκαλείται από την οδό MSI.
Η PCR μπορεί να χρησιμοποιηθεί για την ανίχνευση του μήκους των θέσεων μικροδορυφόρου (οι μικροδορυφόροι είναι διαδοχικές επαναλήψεις σύντομων αλληλουχιών DNA στο γονιδίωμα των ευκαρυωτών) στο DNA των κυττάρων όγκου, και στη συνέχεια να συγκριθεί με το αντίστοιχο φυσιολογικό κυτταρικό DNA. Με τη διάδοση και την εφαρμογή του NGS (Second Generation Sequencing), εκτός από την παραδοσιακή ανοσοϊστοχημεία και ανίχνευση PCR, η κατάσταση μικροδορυφόρου μπορεί επίσης να ανιχνευθεί στην πλατφόρμα NGS. Για να κατανοήσετε τα έγκυρα ιδρύματα γενετικών δοκιμών NGS στο εσωτερικό και στο εξωτερικό, συμβουλευτείτε το 400-626-9916.
Επιπλέον, δείγματα όγκων (συμπεριλαμβανομένων δειγμάτων χειρουργικής επέμβασης και δειγμάτων παρακέντησης) μπορούν επίσης να χρησιμοποιηθούν για την ανοσοϊστοχημική ανίχνευση τεσσάρων ασυμβίβαστων γονιδίων, συμπεριλαμβανομένων των: MLH1, MSH2, MSH6 και PMS2. Εφόσον λείπει κάποια από αυτές τις τέσσερις πρωτεΐνες, ο όγκος ανήκει στο dMMR, το οποίο είναι ελάττωμα της λειτουργίας επιδιόρθωσης ασυμφωνίας. Εάν και οι τέσσερις πρωτεΐνες εκφράζονται θετικά και ο όγκος είναι pMMR, η λειτουργία επιδιόρθωσης ασυμφωνίας έχει ολοκληρωθεί.
Ανάλυση αναφοράς MSI γενετικών δοκιμών
Η παρακάτω εικόνα δείχνει έναν ασθενή από το Παγκόσμιο Δίκτυο Ογκολόγων που βρέθηκε να έχει MSI-H μετά από εξέταση MSI από εγχώρια εταιρεία γενετικών δοκιμών (400-626-9916). Αυτός ο ασθενής είναι πολύ τυχερός και κατάλληλος για ανοσοθεραπεία.
Ένας άλλος ασθενής στο Παγκόσμιο Δίκτυο Ογκολόγων εξετάστηκε θετικά από το Γονίδιο Keruis των ΗΠΑ (400-626-9916) και οι τέσσερις πρωτεΐνες ήταν θετικές (θετικές), που σημαίνει ότι ο ασθενής ήταν pMMR και δεν ήταν κατάλληλος για την παραπάνω εγκεκριμένη Ανοσοθεραπεία.
Η ερμηνεία των τελικών αποτελεσμάτων δοκιμών μπορεί να χωριστεί σε MSS (μικροδορυφορική σταθερότητα), MSI-L (μικροδορυφορική χαμηλή αστάθεια) και MSI-H (υψηλή αστάθεια μικροδορυφόρου). Γενικά, το dMMR είναι ισοδύναμο με το MSI-H και το pMMR είναι ισοδύναμο με το MSS και το MSI-L.
Προφυλάξεις για τη χρήση αναστολέων PD-1
- Αυτά τα φάρμακα χορηγούνται ως ενδοφλέβιες (IV) εγχύσεις κάθε 2 ή 3 εβδομάδες.
- Οι παρενέργειες αυτών των φαρμάκων περιλαμβάνουν κόπωση, βήχα, ναυτία, κνησμό, εξάνθημα, απώλεια όρεξης, δυσκοιλιότητα, πόνο στις αρθρώσεις και διάρροια.
- Άλλες πιο σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες εμφανίζονται λιγότερο συχνά. Περιστασιακά, το ανοσοποιητικό σύστημα μπορεί να επιτεθεί σε άλλα μέρη, προκαλώντας πιθανώς σοβαρά ή απειλητικά για τη ζωή προβλήματα στους πνεύμονες, τα έντερα, το συκώτι, τους αδένες που παράγουν ορμόνες, τα νεφρά ή άλλα όργανα.
- Κατά τη διάρκεια της έγχυσης, η φυσική κατάσταση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται σε πραγματικό χρόνο.
Προφυλάξεις φαρμακευτικής αγωγής με ipilimumab
- Αυτό το φάρμακο χρησιμοποιείται με το nivolumab (Opdivo) για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου, αλλά δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο του. Χορηγείται με ενδοφλέβια (IV) έγχυση, συνήθως κάθε 3 εβδομάδες για 4 κύκλους θεραπείας.
- Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες αυτού του φαρμάκου περιλαμβάνουν κόπωση, διάρροια, εξάνθημα και κνησμό.
- Όταν χρησιμοποιείτε αυτό το φάρμακο, σοβαρές παρενέργειες φαίνεται να είναι πιο συχνές από τη χρήση αναστολέων PD-1. Όπως και οι αναστολείς PD-1, αυτό το φάρμακο μπορεί να προκαλέσει το ανοσοποιητικό σύστημα να επιτεθεί σε άλλα μέρη του σώματος, γεγονός που μπορεί να προκαλέσει σοβαρά προβλήματα με το έντερο, το συκώτι, τους αδένες που παράγουν ορμόνες, τα νεύρα, το δέρμα, τα μάτια ή άλλα όργανα. Σε μερικούς ανθρώπους, αυτές οι παρενέργειες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή.
- Κατά τη διάρκεια της έγχυσης, η φυσική κατάσταση του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται σε πραγματικό χρόνο.
Πώς να επιλέξετε φάρμακα ανοσοθεραπείας στον καρκίνο του παχέος εντέρου;
Ο Αμερικανός εμπειρογνώμονας για τον καρκίνο του παχέος εντέρου Δρ. Chiorean είπε: «Το Pembrolizumab ή το nivolumab προτιμώνται περισσότερο για ασθενείς με MSI-H. Το nivolumab σε συνδυασμό με ipilimumab (αναστολέας CTLA-4) χρησιμοποιείται σπάνια. Νομίζω ότι η διαφορά i
s very small. Similarly, some people may argue that CTLA-4 may be better tolerated by the inhibitory response, but I also feel that the toxicity is significantly higher. ”
Dr. Messersmith said that when he needed to quickly obtain therapeutic effects, he used nivolumab and ipilimumab combination therapy. Adding ipilimumab can get an additional 15%–20% response rate. If the patient is symptomatic, it can be added. Even though this may increase adverse reactions, the treatment effect is even greater. This requires an assessment of the patient’s physical condition.
If patients and their families have difficulty in choosing an immunotherapy drug, they can seek domestic authoritative colorectal cancer experts for consultation through the Global Oncologist Network (+91 96 1588 1588) to determine the final, more suitable treatment plan.
