Το φάρμακο Avapritinib που στοχεύει στον στρωματικό όγκο του γαστρεντερικού συστήματος (Avapriny, Ayvakit, BLU-285) έχει εγκριθεί από την USFDA στις 9 Ιανουαρίου 2020. Το φάρμακο καλύπτει δύο ενδείξεις: για τη θεραπεία ενηλίκων ασθενών με ανεγχείρητη εκτομή ή μεταστατικό GIST που φέρει αιμοπεταλιακό αυξητικό παράγοντα (PDF18Ractor). μετάλλαξη D842V), και ενήλικες ασθενείς με μη χειρουργική ή μεταστατική GIST τεσσάρων γραμμών.
Το ORR είναι τόσο υψηλό όσο το 86%, το Avapritinib φέρνει νέα ελπίδα σε ασθενείς με γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους
Τον Νοέμβριο του 2019, η ετήσια συνάντηση της Ογκολογικής Εταιρείας Συνδετικού Ιστού (CTOS) ανακοίνωσε τα αποτελέσματα της κλινικής δοκιμής NAVIGATOR Phase I για το avapritinib σε μεταλλάξεις PDGFRA exon 18 και ασθενείς που έλαβαν GIST τέταρτης γραμμής.
1. Ιστορικό έρευνας
Από τις 16 Νοεμβρίου 2018, συμμετείχαν συνολικά 121 ασθενείς τέταρτης γραμμής και άνω (κυρίως μεταλλάξεις KIT) και 43 ασθενείς με GIST με μεταλλάξεις PDGFRA exon 18. Η δοκιμή διερεύνησε την αρχική δόση της δοκιμής ως "400 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα" και αργότερα μείωσε τη συνιστώμενη δόση σε "300 mg από του στόματος μία φορά την ημέρα" λόγω τοξικότητας. Ο ασθενής έλαβε Avapritinib μέχρι την εξέλιξη της νόσου ή την απαράδεκτη τοξικότητα.
2. Δεδομένα αποτελεσματικότητας
Για ασθενείς με μετάλλαξη PDGFRA exon 18, υπήρχαν 3 περιπτώσεις πλήρους ύφεσης (OR) και 34 περιπτώσεις μερικής ύφεσης (PR) και το ποσοστό αντικειμενικής απόκρισης (ORR) ήταν 86%. Η μέση διάρκεια απόκρισης (DOR) και η μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη (PFS) δεν επιτεύχθηκαν. Από την ημερομηνία διακοπής των δεδομένων (ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 10.9 μήνες), το 78% των ασθενών εξακολουθούσαν να ανταποκρίνονται.
Από 111 ασθενείς με GIST με τέταρτη γραμμή ή παραπάνω, 1 είχε πλήρη ύφεση, 23 είχε μερική ύφεση, το ORR ήταν 22%, η διάμεση διάρκεια απόκρισης ήταν 10.2 μήνες, η διάμεση τιμή PFS ήταν 3.7 μήνες και ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 10.8. μήνας.
Όσον αφορά την ασφάλεια, οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) είναι κυρίως βαθμού 1, 2 και οι πιο συχνές είναι ναυτία, κόπωση, αναιμία, διάρροια, έμετος κ.λπ. βαθμός 3-4 σχετιζόμενος με ΑΕ ≥ 2%, αναιμία, κόπωση, χαμηλή φωσφοιμία, υπερφιλερυθριναιμία, ουδετεροπενία και διάρροια Το 10% των ασθενών διέκοψε τη θεραπεία λόγω ΑΕ που σχετίζονται με τη θεραπεία.
3. Κλινική αξία
Avapritinib is the first precision therapy approved for GIST patients with PDGFRA exon 18 mutation. It is an oral, potent and selective KIT and PDGFRα inhibitor. Avapritinib has shown extensive inhibition in στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού (GIST) with KIT and PDGFRα mutations, including the D842V mutation of the PDGFRα gene and other primary or secondary resistance mutations.
Keyless lock-PDGFRA exon 18 μεταλλαγμένο GIST
Στρωματικό γαστρεντερικό όγκος (GIST) is a rare mesenchymal tissue tumor, accounting for 0.1% to 3% of all gastrointestinal malignant tumors, with an incidence of 1 to 1.5 / 10 million. In people with στρωματικοί όγκοι του γαστρεντερικού, the most common sites are the stomach and small intestine, but they may also be found anywhere in or near the gastrointestinal tract. If the tumor cannot be completely removed by surgery or the tumor has metastasized, targeted therapy is a standard treatment.
Επί του παρόντος, έως και το 85% των όγκων GIST έχουν μία από τις δύο γονιδιακές μεταλλάξεις PDGFRA και KIT. Αυτές οι μεταλλάξεις οδηγούν στην παραγωγή μη φυσιολογικών πρωτεϊνών KIT και PDGFRA, οι οποίες οδηγούν τον καρκίνο. Αυτές οι δύο πρωτεΐνες μπορούν συνήθως να απενεργοποιηθούν από το imatinib και παρόμοια φάρμακα που εμποδίζουν τη δραστηριότητα της πρωτεΐνης. Όμως η μετάλλαξη του εξονίου 18 του PDGFRA είναι πολύ ιδιαίτερη, αλλάζει το σχήμα της πρωτεΐνης PDGFRA, εμποδίζοντας έτσι τη δέσμευση του φαρμάκου σε αυτήν. Για τη μετάλλαξη PDGFR [εξόνιο 18], το προηγούμενο «κλειδί» δεν είναι κατάλληλο για αυτήν την «κλείδωμα».
Το Avapritinib δεσμεύει επιλεκτικά τις πρωτεΐνες PDGFRA και KIT. Σε εργαστηριακές μελέτες, το φάρμακο μπορεί να δεσμευτεί σε όλες τις δοκιμασμένες μεταλλαγμένες πρωτεΐνες PDGFRA και να αναστείλει τη δραστηριότητά τους σε καρκινικά κύτταρα.
Τέσσερα φάρμακα έχουν εγκριθεί επί του παρόντος για γαστρεντερικούς στρωματικούς όγκους: Avapritinib, imatinib, sunitinib και rifaginib. Το Avapritinib προσδένεται μόνο σε συγκεκριμένα μεταλλαγμένα ένζυμα που ονομάζονται κινάσες (ερυθρούς κύκλους) στα κύτταρα, ενώ παρόμοια φάρμακα συνδέονται με περισσότερες κινάσες. Εικόνα: Τεχνολογία κυτταρικής σηματοδότησης.
| Στοχευμένο φάρμακο εγκεκριμένο για γαστρεντερικό στρωματικό όγκο (GIST) | Άλλες ενδείξεις καρκίνου | Εγχώρια λίστα |
| Gleevec | Ιματινίμπη | Οξεία λεμφοκυτταρική λευχαιμία (Θετικό χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας), χρόνια ηωσινοφιλική λευχαιμία, θετική χρωμόσωμα Φιλαδέλφειας χρόνια μυελογενής λευχαιμία, δερματοϊνοσάρκωμα protuberans, μυελοπολλαπλασιαστικός όγκος | Περιλαμβάνονται και περιλαμβάνονται στην ιατρική ασφάλιση |
| Ρεγκοραφενίμ | Stivarga | Liver cancer, καρκίνο του παχέος εντέρου | Περιλαμβάνονται και περιλαμβάνονται στην ιατρική ασφάλιση |
| Sutent | Σανιτινίμπη | Xixianai, καρκίνος των νεφρών | Περιλαμβάνονται και περιλαμβάνονται στην ιατρική ασφάλιση |
| Αβαπριτινίμπη (Ayvakit) | Όχι. | Ακαταχώριστος |
Άλλη ερευνητική πρόοδος των γαστρεντερικών στρωματικών όγκων
Ριπρετινίμπη
Το Ripretinib είναι ένας αναστολέας κινάσης τύπου II που μπορεί να αναστέλλει ευρέως τις μεταλλάξεις του βρόχου ενεργοποίησης στα KIT και PDGFRA. Είναι ένας αναστολέας κινάσης με λειτουργία «διακόπτη ελέγχου», ο οποίος μπορεί να ενεργοποιήσει τον βρόχο ενεργοποίησης (ή να ενεργοποιήσει τον «διακόπτη») στο Η ενεργή διαμόρφωση, με τη σειρά της, αναστέλλει όλα τα δοκιμασμένα μεταλλάγματα KIT και PDGFRA. Η αποτελεσματικότητα του Ripretinib σε προκλινικά μοντέλα καρκίνου και οι αρχικές κλινικές δοκιμές επιβεβαίωσαν επίσης ότι το Ripretinib μπορεί να αναστείλει την καθολική μετάλλαξη του ΚΙΤ σε ασθενείς με ανθεκτικό στα φάρμακα GIST
Τα δεδομένα από τη μελέτη Φάσης III (INVICTUS) έδειξαν ότι οι ασθενείς που έλαβαν Ripretinib είχαν 85% χαμηλότερο κίνδυνο εμφάνισης όγκου ή θανάτου σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, με διάμεσο λειτουργικό σύστημα 15.1 μηνών και 6.6 μήνες στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η καθυστερημένη θεραπεία τέταρτης γραμμής GIST ή παραπάνω προσφέρει διπλά οφέλη από PFS και OS και το Ripretinib δείχνει καλύτερη ανοχή.
Λαροτρεκτινίμπη
Το πρώτο στοχευμένο φάρμακο στον κόσμο που δεν διακρίνει τις πηγές όγκου για την αρχική θεραπεία - το Vitrakvi ® (λαροτρεκτινίμπη, στο εξής αναφερόμενο ως λαροτινίμπη), έχει εγκριθεί από την παγκόσμια κοινότητα όγκων από τότε που εγκρίθηκε για εμπορία τον Νοέμβριο του 2018 ελπίδες και επιλογές.
The biggest attraction of the drug is that it is a new anti-cancer drug that targets specific gene mutations but not specific cancer types. The NTRK gene fusion solid tumors that it can treat include 17 types of cancers including breast cancer, colorectal cancer, lung cancer, and καρκίνο του θυρεοειδούς, και μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο για ενήλικες όσο και για παιδιά. Η σύντηξη του γονιδίου NTRK υπάρχει στο 0.7% ~ 3.6% των όγκων του πεπτικού συστήματος.
Επομένως, εάν κάνετε ένα γενετικό τεστ, μπορείτε πρώτα να δείτε αν υπάρχουν μεταλλάξεις που μπορεί να φέρουν ένα θαύμα επιβίωσης, μπορείτε να καλέσετε το ιατρικό τμήμα του Παγκόσμιου Ογκολογικού Δικτύου για να ερμηνεύσετε την έκθεση.
Πιστεύω ότι με την έλευση όλο και πιο στοχευμένων φαρμάκων, ασθενείς με γαστρεντερικό στρώμα
Οι όγκοι μπορούν να έχουν περισσότερες επιλογές θεραπείας και μεγαλύτερα οφέλη επιβίωσης. Ελπίζω επίσης ότι αυτά τα φάρμακα μπορούν να καταχωρηθούν στην Κίνα το συντομότερο δυνατό και να συμπεριληφθούν στην ιατρική ασφάλιση προς όφελος περισσότερων ασθενών.
