Θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου PD-1 / PD-L1

Ανοσοθεραπεία καρκίνου του παχέος εντέρου, ανοσοθεραπεία καρκίνου του ορθού, ανοσοθεραπεία καρκίνου του παχέος εντέρου και θεραπεία καρκίνου του παχέος εντέρου PD-1 / PD-L1.

Seventeen years ago, the number of drugs available for advanced colorectal cancer was very limited. There were only a few chemotherapeutic drugs and almost no targeted drugs. With the development of genomic testing and sophisticated cancer drugs, patients diagnosed with stage IV καρκίνο του παχέος εντέρου have more and more treatment options. Some patients can achieve clinical cure, while others can obtain more targeted ανοσοθεραπεία options through genetic testing, resulting in longer survival time. At present, the survival time of advanced καρκίνο του παχέος εντέρου has increased from less than one year to 3 years, and 20% of patients can survive for 5 years or longer.

Το 2020, ποιες νέες θεραπευτικές επιλογές είναι διαθέσιμες για ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου; Ποια νέα φάρμακα έρχονται στην αγορά, το Ιατρικό Τμήμα του Παγκόσμιου Δικτύου Ογκολόγων έχει συγκεντρώσει τις πιο πρόσφατες πληροφορίες για αναφορά σας.

Ολιστική φαρμακευτική στρατηγική θεραπείας για προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου

1. Θεραπεία πρώτης γραμμής

Οι θεραπευτικές επιλογές για τον προχωρημένο καρκίνο του παχέος εντέρου περιλαμβάνουν χημειοθεραπεία, στοχευμένη και ανοσοθεραπεία. Πριν από τη θεραπεία, πρέπει να γίνει γενετικός έλεγχος, γιατί ο γιατρός θα κάνει ένα σχέδιο θεραπείας με βάση τη θέση της αρχικής βλάβης, τις γενετικές μεταλλάξεις και την ανίχνευση βιοδεικτών.

Η χημεία του καρκίνου του παχέος εντέρου συνήθως επιλέγει συνδυασμό πολλών φαρμάκων. Οι γιατροί συνδυάζονται και ταιριάζουν ανάλογα με την πραγματική κατάσταση του ασθενούς. Το συνήθως χρησιμοποιούμενο αρχικό τυπικό σχήμα συνδυασμού είναι το εξής:

1. FOLFOX (LV / 5-φθοροουρακίλη + οξαλιπλατίνη)

2. CAPEOX (Xeloda (Capecitabine) + Oxaliplatin)

3. FOLFIRI (LV / 5-φθοροουρακίλη + ιρινοτεκάνη)

4. FOLFOXIRI (LV / 5-φθοροουρακίλη + ιρινοτεκάνη + οξαλιπλατίνη)

Αυτές οι θεραπείες χρησιμοποιούνται συνήθως σε συνδυασμό με το Avastin® (bevacizumab) για τη βελτίωση της επιβίωσης, ειδικά για τη θεραπεία του καρκίνου του αριστερού παχέος εντέρου.

Μιλώντας για αυτό, πρέπει επίσης να υπενθυμίσουμε σε όλους ότι το σχέδιο θεραπείας και η πρόγνωση των όγκων του καρκίνου του παχέος εντέρου που εμφανίζονται στην αριστερή πλευρά (κάτω κόλον, σιγμοειδές κόλον, ορθό) και στη δεξιά πλευρά (ανιόν κόλον, εγκάρσιο κόλον, τυφλό) είναι εντελώς διαφορετικά και δεν πρέπει να συγχέονται. Μετά τη διάγνωση, ο καθένας πρέπει να βρει έναν έγκυρο ειδικό για να διαμορφώσει ένα σχέδιο θεραπείας.

The specific plan for the left half of RAS / RAF wild-type patients is as follows. The recommended plan for Class I (preferred): FOLFOX / FOLFIRI ± Cetuximab Class II recommended plan: FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± Bevacizumab; FOLFOXIRI ± Bevacizumab anti-

Το συγκεκριμένο σχέδιο για το δεξί μισό των ασθενών άγριου τύπου RAS/RAF έχει ως εξής. Το προτεινόμενο επίπεδο που σχεδιάζω (προτιμώ): FOLFOX / CapeOx / FOLFIRI ± bevacizumab; FOLFOXIRI ± bevacizumab. Σε σύγκριση με το FOLFIRI + Avastin, το συνολικό ποσοστό επιβίωσης 5 ετών του FOLFOXIRI + Avastin εκτιμάται ότι έχει διπλασιαστεί. Συνιστώμενο σχήμα Κατηγορίας II: FOLFOX / FOLFIRI ± cetuximab.

2. Θεραπεία δεύτερης γραμμής

Στην πρώτη γραμμή, θα χρησιμοποιήσουμε bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία. Εάν η θεραπεία δεν είναι αποτελεσματική, μπορούμε να αλλάξουμε το χημειοθεραπευτικό σχήμα και να συνεχίσουμε να χρησιμοποιούμε bevacizumab. Φυσικά, είναι επίσης δυνατό να αλλάξει ένα άλλο στοχευμένο φάρμακο ταυτόχρονα με ένα σχήμα χημειοθεραπείας, να αλλάξει σε abercept ή σε ραμουκιρουμάμπη.

3. Θεραπεία τρίτης γραμμής και πίσω γραμμής

Η επιλογή φαρμάκων πρώτης και δεύτερης γραμμής για τον καρκίνο του παχέος εντέρου είναι συνήθως ορισμένα σχετικά τυπικά φάρμακα χημειοθεραπείας και στοχευμένα φάρμακα. Ξεκινώντας από τη θεραπεία τρίτης γραμμής είναι μια θεραπεία back-line. Το πρόγραμμα θεραπείας back-line μπορεί να χρησιμοποιεί ορισμένα από του στόματος χημειοθεραπευτικά φάρμακα που μόλις κυκλοφόρησαν, συμπεριλαμβανομένου του TAS-102, καθώς και S-1 (tegio), ριφαφίνη ή κάποια ανοσοθεραπεία, όπως το pembrolizumab (MSI-H).

Προόδους στην ακριβή στοχευμένη θεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου

Στην έκδοση του 2017 των κατευθυντήριων οδηγιών για τη θεραπεία του καρκίνου του παχέος εντέρου, οι συστάσεις για γενετικές δοκιμές περιλαμβάνουν μόνο KRAS, NRAS, dMMR και MSI-H και στις πιο πρόσφατες οδηγίες θεραπείας το 2020, νέοι στόχοι όπως BRAF, HER2, NTRK κ.λπ. περιλαμβάνονται πρόσφατα. Το μέσο ποσοστό επιβίωσης των ασθενών είναι πάνω από 3 χρόνια, κάτι που είναι μια τεράστια πρόοδος που φέρνει η ιατρική ακριβείας.

1. Ποια γονίδια πρέπει να ελέγχονται για ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου

Μετά τη διάγνωση, ο γιατρός πρέπει να διεξάγει γενετικό έλεγχο σε κάθε ασθενή με μεταστατικό ορθοκολικό καρκίνο (mCRC) το συντομότερο δυνατό για να προσδιορίσει την υποομάδα της νόσου, επειδή αυτές οι πληροφορίες μπορεί να προβλέψουν την πρόγνωση της θεραπείας, όπως η ενίσχυση HER2 υποδηλώνει θεραπεία κατά του EGFR Αντοχή στα φάρμακα. Τα παρακάτω γονίδια πρέπει να ελεγχθούν!

MSI, BRAF, KRAS, NRAS, RAS, HER2, NTRK.

2. Στόχοι και στοχευμένα φάρμακα που μπορούν επί του παρόντος να αντιμετωπιστούν

VEGF: Bevacizumab, Apsip

VEGFR: ramucirumab, rigofinib, fruquintinib

EGFR: κετουξιμάμπη, πανιτουμουμάμπη

PD-1 / PDL-1: pamluzumab, nivolumab

CTLA-4: Ιπιλιμουμάμπη

BRAF: Vimofinil, Connefini

NTRK: Λαροτινίμπη

Ο κατάλογος των στοχευμένων και ανοσοθεραπευτικών φαρμάκων για τον καρκίνο του παχέος εντέρου που έχουν εγκριθεί μέχρι στιγμής στο εσωτερικό και στο εξωτερικό:

Ενδείξεις για φάρμακα στοχευμένα στον καρκίνο του παχέος εντέρου

Οι ενδείξεις της μπεβασιζουμάμπης είναι : metastatic colorectal cancer and advanced, metastatic or recurrent μη μικροκυτταρικός καρκίνος του πνεύμονα.

Οι ενδείξεις για την τραστουζουμάμπη είναι : HER2-positive metastatic breast cancer, HER2-positive early breast cancer, HER2-positive metastatic gastric αδενοκαρκίνωμα or gastroesophageal junction adenocarcinoma patients.

Οι ενδείξεις για το Pertuzumab είναι : This product is suitable for combination with trastuzumab and chemotherapy as an adjuvant treatment for patients with high-risk recurrence of HER2-positive early καρκίνο του μαστού.

Οι ενδείξεις του Nivolumab είναι : epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation negative and anaplastic λέμφωμα kinase (ALK) negative, previous disease progression or intolerable locally advanced or metastatic after receiving platinum-based chemotherapy Adult patients with non-small cell lung cancer (NSCLC).

Οι ενδείξεις του regorafenib είναι : ασθενείς με προηγουμένως θεραπευόμενο μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου. Durvalumab, Tremelimumab, Ipilimumab και lapatini
β δεν είναι ακόμη διαθέσιμα στην Κίνα.

Μετάλλαξη γονιδίου EGFR

Ο υποδοχέας του επιδερμικού αυξητικού παράγοντα (EGFR) εμφανίζεται στο 10% περίπου των καρκίνων του παχέος εντέρου, πιο συχνά στα αριστερά.

Το Cetuximab και το panitumumab εγκρίθηκαν επίσημα από τον FDA το 2004 και το 2006 για τη θεραπεία του προχωρημένου καρκίνου του παχέος εντέρου.

Ονομασία φαρμάκου: panitumumab (Vectibix)

Στόχος: EGFR

Κατασκευαστής: Amgen (εκτός)

Ενδείξεις: EGFR θετικός καρκίνος παχέος εντέρου, KRAS αρνητικός καρκίνος παχέος εντέρου

Ονομασία φαρμάκου: Cetuximab (Erbitux)

Στόχος: EGFR

Κατασκευαστής: Merck (εκτός)

Indications: advanced colorectal cancer, καρκίνου κεφαλής και τραχήλου

Γονιδιακή μετάλλαξη BRAF V600E

Το 7-10% των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου φέρουν μετάλλαξη BRAF V600E. Η μετάλλαξη BRAF V600E είναι μια μετάλλαξη που ενεργοποιεί το BRAF και είναι η παραλλαγή με την υψηλότερη αναλογία BRAF.

Έχει μοναδικά κλινικά χαρακτηριστικά:

Εμφανίζεται κυρίως στο δεξιό κόλον.

Το ποσοστό του dMMR είναι υψηλό, φθάνοντας το 20%.

Κακή πρόγνωση μετάλλαξης BRAF V600E.

Άτυπη λειτουργία μεταφοράς.

Οι ασθενείς με μεταλλαγμένα γονίδια BRAF έχουν συνήθως κακή πρόγνωση και ορισμένα νέα ακριβή αντικαρκινικά φάρμακα έχουν αποδειχθεί ότι διπλασιάζουν τον χρόνο επιβίωσης.

Η μελέτη διαπίστωσε ότι το FOLFOXIRI + bevacizumab μπορεί να γίνει η καλύτερη θεραπεία για ασθενείς με μεταλλάξεις BRAF.

Οι οδηγίες του NCCN για την έκδοση V2 2019 συνιστούν τη θεραπεία δεύτερης γραμμής του μεταστατικού καρκίνου του παχέος εντέρου για το BRAF V600E:

Verofenib + irinotecan + cetuximab / panitumumab

Dabarafenib + Trametinib + Cetuximab / Panitumumab

Encorafenib + Μπινιμετινίμπη + Cetux / Pan

The good news is that in the face of such a dangerous BRAF V600E mutant metastatic colorectal cancer, on April 8, 2020, Pfizer announced that the US FDA has approved Braftovi® (encorafenib, Cornefinil) and Erbitux® (cetuximab) , Cetuximab) combined drug regimen (Braftovi second drug regimen), used to treat patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) carrying BRAF V600E mutation. These patients have already received one or two pre-treatments. This approval also makes the Μπραφτόβι second drug regimen the first targeted therapy approved by the FDA for patients with mCRC carrying BRAF mutations.

Μετάλλαξη γονιδίου Kras

Ο καρκίνος του παχέος εντέρου άγριου τύπου KRAS είναι η θεραπεία πρώτης γραμμής εκλογής για στοχευμένη συνδυαστική χημειοθεραπεία, επομένως τι είδους επιλογή χημειοθεραπείας να επιλέξετε;

Κατά την επιλογή ενός συγκεκριμένου στοχευμένου φαρμάκου, συνιστάται η επιλογή ενός σχήματος χημειοθεραπείας με μεγαλύτερο λειτουργικό σύστημα, δηλαδή το cetuximab θα πρέπει να συνδυάζεται με το FOLFOX και το bevacizumab με το FOLFIRI. Η συγκεκριμένη επιλογή του σχεδίου πρέπει να συνδυαστεί με ειδική κλινική ανάλυση:

Εάν υπάρχει ελπίδα για θεραπεία, γενικά προτιμάται το cetuximab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία, επειδή η πρόσφατη αντικειμενική αποτελεσματικότητα του cetuximab είναι υψηλότερη από την bevacizumab.

Για ασθενείς με προχωρημένη ανίατη νόσο, η bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως πρώτη γραμμή, ακολουθούμενη από cetuximab ή panitumumab.

Οι ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου θα πρέπει να ελέγχονται για κατάσταση μετάλλαξης RAS, συμπεριλαμβανομένων των KRAS και NRAS. Τουλάχιστον η κατάσταση του εξονίου 2 του KRAS θα πρέπει να προσδιοριστεί.

Εάν οι συνθήκες το επιτρέπουν, το εξόνιο 2 του KRAS και η κατάσταση μετάλλαξης NRAS πρέπει να διευκρινιστούν.

Η bevacizumab σε συνδυασμό με χημειοθεραπεία δύο φαρμάκων μπορεί να αποφέρει οφέλη PFS (μέση επιβίωση χωρίς εξέλιξη) και OS (συνολική επιβίωση) σε ασθενείς με μεταλλάξεις KRAS.

Για ασθενείς με μεταλλάξεις RAS, η χρήση του cetuximab μπορεί να έχει αρνητικό αντίκτυπο στη συνολική αποτελεσματικότητα.

Οι ασθενείς με μεταλλάξεις KRAS ή μεταλλάξεις NRAS δεν πρέπει να χρησιμοποιούν cetuximab ή panitumumab.

Ενίσχυση HER2

Η ενίσχυση ή υπερέκφραση HER2 βρέθηκε στο 2% έως 6% των ασθενών με προχωρημένο ή μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου.

Pertuzumab and trastuzumab combine with different HER2 domains to produce synergistic inhibition on όγκος κύτταρα.

My Pathway is the first clinical study to explore the efficacy of Pertuzumab + Trastuzumab therapy in patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer (regardless of KRAS mutation status). This study shows that HER2 dual-targeted therapy-Pertuzumab + Trastuzumab is well tolerated, or may be used as a treatment plan for patients with HER2 amplified metastatic colorectal cancer. Early genetic testing to identify HER2 mutations and consider early use of HER2 στοχευμένη θεραπεία may benefit patients.

Μετάλλαξη σύντηξης γονιδίου NTRK

Περίπου το 1 έως 5% των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου αναπτύσσουν σύντηξη NTRK και συνιστάται η εξέταση NGS.

From January 23 to January 25, 2020, the American Society of Clinical Oncology Γαστρεντερικός όγκος Symposium (ASCO-GI) specifically analyzed the clinical drug effects of patients with gastrointestinal tumors carrying NTRK fusion protein.

Τα αποτελέσματα των εξετάσεων έδειξαν ότι το συνολικό ποσοστό ύφεσης της υποομάδας του καρκίνου του γαστρεντερικού ήταν 43%, και το συνολικό ποσοστό ύφεσης των ασθενών με καρκίνο του παχέος εντέρου ήταν 50%. Η διάρκεια της ανταπόκρισης ποικίλλει πολύ, από 3.5 μήνες έως περισσότερους από 14.7 μήνες.

After a median follow-up period of 19 months, the median overall survival time was up to 33.4 months, nearly three years. The one-year overall survival rate (OS) is 69%. At the time of the data cutoff, four colon cancer patients and one pancreatic cancer patient were still alive and their condition did not deteriorate. And the safety and tolerability of larotinib is good. Most adverse reactions are grade 1 or 2.

Μια 75χρονη γυναίκα με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (ΚΚΚ) είναι πολύ τυχερή:

Πρωτοπαθής όγκος του παχέος εντέρου.

Καρκίνος του περιτοναίου.

Ηπατική μετάσταση.

Το Entratinib 1600mg / m 2 λαμβανόταν από το στόμα μία φορά την εβδομάδα μία φορά την εβδομάδα για 4 συνεχόμενες ημέρες (δηλαδή 4 ημέρες / 3 ημέρες άδεια), κάθε 28 ημέρες για τρεις συνεχόμενες εβδομάδες. Μετά από οκτώ εβδομάδες θεραπείας, η βλάβη μειώθηκε σημαντικά.

Ανοσοθεραπεία για τον καρκίνο του παχέος εντέρου και νέα πρωτοποριακή απογραφή

Προγνωστική σειρά: MSI-H και BRAF άγριος τύπος> MSI-H και BRAF mutant> MSS και BRAF wild type> MSS και BRAF mutant.

1. MSI-H / dMMR μεταστατικός καρκίνος του παχέος εντέρου

Η υψηλή μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H) είναι ένας καλός προγνωστικός παράγοντας και το ποσοστό μετάλλαξης BRAF στον καρκίνο του παχέος εντέρου MSI-H είναι περίπου 50%.

Οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου είναι μια αποτελεσματική θεραπεία για το MSI-H. Οι αναστολείς του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου που ισχύουν επί του παρόντος σε ασθενείς με mCRC τύπου MSI-H περιλαμβάνουν το pembrolizumab, το nivolumab και το ipilimumab.

Ο συνδυασμός nivolumab/ipilimumab δείχνει ισχυρή δραστηριότητα στη θεραπεία πρώτης γραμμής

Ο συνδυασμός πρώτης γραμμής του nivolumab (Opdivo) και του ipilimumab (Yervoy) έχει δείξει ισχυρό και μακροχρόνιο κλινικό όφελος σε ασθενείς με μεταστατικό καρκίνο του παχέος εντέρου (mCRC) και ο όγκος του είναι μικροδορυφορική αστάθεια (MSI-H) / ελάττωμα επιδιόρθωσης ασυμφωνίας (dMMR) -a FACP Heinz-Josef με ιστορικό, είπε ο Lenz-Josef.

Στη δοκιμή Phase II CheckMate-142, οι ερευνητές εξέτασαν την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα του nivolumab συν χαμηλής δόσης ipilimumab ως θεραπεία πρώτης γραμμής για ασθενείς με MSI-H / dMMR mCRC (n = 45). Τα προηγούμενα αποτελέσματα που υποβλήθηκαν στο συνέδριο ESMO του 2018 έδειξαν ότι το συνολικό ποσοστό ανταπόκρισης (ORR) 45 ασθενών ήταν 60%, και το ποσοστό ελέγχου της νόσου ήταν 84%. Στην Ετήσια Συνάντηση ASCO 2019, ανακοινώθηκε η κλινική ενημέρωση της δοκιμής. Σε ένα διάμεσο χρόνο παρακολούθησης 19.9 μηνών, η αναλογία ORR προς συνδυασμό που αξιολογήθηκε από τον ερευνητή αυξήθηκε σε 64% και το 84% των ασθενών είχαν έλεγχο της νόσου για ≥12 εβδομάδες.

2. MSS ορθοκολικός καρκίνος

Νέα ανακάλυψη στον καρκίνο του παχέος εντέρου MSS: ρεγκοραφένη
ib (Stivarga) + nivolumab

Για έναν ασθενή με νόσο της μικροδορυφορικής σταθεροποίησης (MSS), περίπου 53 ασθενείς έλαβαν [συνδυαστική θεραπεία] και πέτυχαν υψηλό ποσοστό ανταπόκρισης 40%, κάτι που είναι ανήκουστο σε αυτό το τμήμα των ανθεκτικών ασθενών.

Υπάρχουν επίμονα δεδομένα που υποδηλώνουν ότι η θεραπεία με αντι-VEGF μπορεί να έχει συνεργική δράση με τον αποκλεισμό του PD-1. Τώρα, αυτή είναι η πρώτη φορά μεταξύ του πληθυσμού MSS. Συνδυάζοντας αυτές τις δύο θεραπευτικές στρατηγικές, έχουμε δει πολύ εντυπωσιακά αποτελέσματα. Επομένως, συνδυάζοντας στρατηγικές anti-VEGF με καταστολή του ανοσοποιητικού σημείου ελέγχου, οι ασθενείς με νόσο MSS θα έχουν μεγαλύτερα οφέλη επιβίωσης.

Συμπέρασμα άρθρου

Στην εποχή της στοχευμένης θεραπείας, κάθε ασθενής με καρκίνο του παχέος εντέρου πρέπει να περάσει ανίχνευση MSI, ανάλυση μετάλλαξης των RAS και BRAF και να πραγματοποιήσει ενίσχυση HER2, NTRK και ανίχνευση άλλων γονιδίων όσο το δυνατόν περισσότερο. Ο γενετικός έλεγχος (NGS) θα συμπεριληφθεί στο μεγάλο πρότυπο αρχικής εξέτασης για τους περισσότερους ασθενείς. Πλέον οι εγχώριοι ασθενείς μπορούν να εξεταστούν μέσω του Παγκόσμιου Δικτύου Ογκολόγων.

Ζούμε στη μοριακή επανάσταση της θεραπείας του καρκίνου του παχέος εντέρου. Έχουμε μάθει πολλά για τη μοριακή γενετική του καρκίνου του παχέος εντέρου και πώς να τον μεταφράζουμε σε αποφάσεις κλινικής θεραπείας. Θα υπάρξουν περισσότερα στο μέλλον. Όσον αφορά την τελευταία ερευνητική πρόοδο και το καλύτερο φαρμακευτικό σχέδιο για τον καρκίνο του παχέος εντέρου, μόνο οι κορυφαίοι ειδικοί στον καρκίνο στο εσωτερικό και στο εξωτερικό έχουν πλούσια κλινική εμπειρία. Οι ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου μπορούν να υποβάλουν αίτηση για διαβούλευση με έγκυρους ειδικούς μέσω του Παγκόσμιου Δικτύου Ογκολόγων για να αποκτήσουν το καλύτερο σχέδιο θεραπείας.